肿瘤的分子靶向治疗1演示教学.ppt

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1、肿瘤的分子靶向治疗1分子靶向药物对特定靶点结构和功能的认识突变基因编码的蛋白失调的受体信号蛋白三大优点选择性更强毒性谱相对较窄毒性反应程度较轻目录分子靶向药物的分类1分子靶向药物的应用特点与应用时的注意事项2分子靶点的检测3分子靶向治疗的成功范例4分子靶向药物的分类结构分类1.小干扰RNA2.反义寡核苷酸：作用于DNA、RNA、和蛋白3.经修饰的酶：作用于生长因子受体、细胞表面抗原、细胞外和细胞内蛋白4.核酶：作用于肿瘤细胞的RNA和DNA分子靶向药物5.单克隆抗体：生长因子受体、细胞表面抗原和其他蛋白6.基因治疗：肿瘤细胞、免疫介导细胞（产生蛋白）7.小分子：作用于以上所有靶点1.作用于

2、细胞膜：针对跨膜生长因子受体2.作用于细胞质：靶向于细胞内信号转导过程机制分类3.作用于细胞核：靶向于DNA或RNA4.作用于癌细胞外环境：靶向于肿瘤相关血管吉非替尼吉非替尼（gefitinib，易瑞沙，Iressa，ZD1839），是一种强有力的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，对癌细胞的增殖、生长、存活的信号传导通路起阻断作用。特点：1、对于EGFR基因有敏感突变（如19外显子缺失突变，21外显子L858R点突变等）的肿瘤患者效果好；2、可提高化疗、放疗和激素治疗的抗肿瘤活性；3、与DDP、CBP、PTX、TXT、ADM及GEM合用有协同作用。药物相互作用：①抑制CYP3A4的药物：与伊曲康唑

3、合用可使易瑞沙平均AUC升高80％，如：酮康唑、克霉唑可能抑制易瑞沙代谢②升高胃PH值的药物：可使易瑞沙的平均AUC降低47％③利福平：合用可使易瑞沙的平均AUC降低83％④CYP3A4诱导剂：如苯妥因、卡马西平、巴比妥类药物合用可降低易瑞沙疗效⑤美托洛尔：合用可使美托洛尔暴露量升高35％吉非替尼的临床研究吉非替尼对NSCLC的疗效（一线治疗）研究名称治疗人数有效率（％）PPFS（月）POS（月）PIPASS吉非替尼13271.2＜0.0019.5＜0.00121.80.99化疗12947.36.321.9First-吉非替尼2284.60.0028.40.08430.50.648SIGN

4、AL化疗637.56.726.5NEJSG吉非替尼11473.7＜0.00110.8＜0.00130.50.31002化疗11030.75.423.6WJTOG吉非替尼8662.1＜0.0019.2＜0.00135.50.443405化疗8632.26.338.8吉非替尼二线及三线治疗NSCLCINTEREST研究第一次证明了在未经选择的晚期NSCLC二线治疗患者中，EGFR-TKIs和标准化疗多西他赛疗效相当，两组MST分别是7.6个月和8.0个月，1年生存率分别为32％和34％，达到了预先设定的非劣效性检验HR＜1.154的要求。而前者具有更好的安全性和改善生活质量的优势。维持治疗IN

5、FORM研究表明吉非替尼维持治疗相比安慰剂能够显著延长PFS（中位PFS分别为4.8个月和2.6个月），并进一步证实了突变患者维持治疗的PFS明显高于安慰剂组（分别为16.6个月和2.8个月）。而野生型患者两组PFS无差异。吉非替尼与放化疗联合Ⅲ期临床研究INTACT-1、INTACT-2显示一线化疗联合吉非替尼并不能提高患者的生存率，而吉非替尼和化疗的序贯应用是否更有优势尚处于探索阶段。对于存在敏感突变的局部晚期NSCLC，也有放疗与吉非替尼联合应用的研究正在进行。耐药后再次用药T790M突变可选择第三代不可逆TKI，c-MET突变可选择TKI+c-MET抑制剂。对于无法再次活检，不能明

6、确耐药机制的患者，2013年NCCN指南提倡可根据疾病进展的类型选择治疗方法：缓慢PD可选TKI±化疗，单发新病灶（脑、骨）选择TKI+局部治疗，快速进展则选择化疗。IMPRESS研究结果显示一线吉非替尼治疗失败后继续吉非替尼+化疗（培美曲塞+顺铂）或单纯化疗，两组PFS相似，OS不成熟但数值上显示单纯化疗组反而较长。吉非替尼适应证及用法1、EGFR-TK基因具有敏感突变的局部晚期或转移NSCLC患者的一线治疗2、既往接受过化疗的局部晚期或转移NSCLC。用法：250mgqdpo，空腹或与食物同服。也可经鼻观或胃管给药，无需因年龄、体重、性别、种族、肾功能或肝功能而调整药物剂量。当有不可耐

7、受的腹泻或皮肤不良反应时，可暂短停药（最多14日）。不良反应1、消化道反应：腹泻多见，发生率11.3％，主要为轻度；轻度恶心；轻中度呕吐；轻中度食欲不振；轻口腔黏膜炎。2、皮肤和附件反应：皮疹、皮肤瘙痒少见，发生率分别为44.0％、15.7％，主要为轻中度，过敏性反应包括血管性水肿和荨麻疹，指甲异常常见。3、肝功能异常：轻中度转氨酶异常。4、全身症状：轻度乏力，脱发，体重下降，外周性水肿。5、眼：常见结膜炎和眼睑炎，轻度