肿瘤微环境与CD13抑制剂培训资料.ppt

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1、肿瘤微环境与CD13抑制剂肿瘤微环境微环境（tumormicroenvironment）：肿瘤局部浸润的免疫细胞、间质细胞及所分泌的活性介质等与肿瘤细胞共同构成的局部内环境。肿瘤微环境，即肿瘤细胞产生和生活的内环境，其中不仅包括了肿瘤细胞，还有其周围的成纤维细胞、免疫和炎性细胞、胶质细胞等各种细胞，同时也包括附近区域内的细胞间质、微血管以及浸润在其中的生物分子。2肿瘤微环境肿瘤微环境是在肿瘤在生长、浸润和转移过程中，由肿瘤细胞及细胞外间质相互作用后形成的肿瘤细胞生长的特殊环境。肿瘤微环境中的各种成份相互作用，通过多种途径刺激肿瘤细胞生长和转移。3肿瘤转移的关键——肿瘤微环境侵袭转移过程

2、包括细胞增生、细胞运动、微环境、血管生成、基质重塑、粘附分子、机体免疫、代谢压力,干预任何一个环节，都有可能影响侵袭转移进程。肿瘤微环境肿瘤血管肿瘤淋巴管基质降解粘附分子4肿瘤微环境与肿瘤侵袭、转移5降解基板和细胞外基质是肿瘤转移的关键步骤纤溶酶原(组织液中高浓度存在)纤溶酶原激活剂纤溶酶降解细胞外基质和基板基质金属蛋白酶前体基质金属蛋白酶降解基板和细胞外基质所涉及的蛋白酶6粘附因子：在介导肿瘤细胞转移过程中发挥重要作用细胞间的粘附力下降，有助于肿瘤细胞与原发瘤分离而迁移；肿瘤细胞进入循环后，与血小板、血管内皮细胞间的粘附力增强，有助于肿瘤细胞成活；肿瘤细胞与血管壁和细胞外基质之间的粘

3、附力增强，有助于穿出血管壁，形成转移灶；肿瘤细胞粘附能力的高低对肿瘤的作用是双向的，调节肿瘤细胞粘附就是增强同质性粘附而降低异质性粘附，以阻止肿瘤细胞从母体脱落及与宿主各种成分的粘附。7细胞互相粘附以及与细胞外基质粘附的分子类型1、2、3、黏多糖细胞表面蛋白多糖核心蛋白质矩阵蛋白多糖核心蛋白质多黏基质蛋白胶原纤维细胞矩阵粘附细胞支架蛋白细胞内附件蛋白细胞粘附分子细胞间粘附8肿瘤血管生成是肿瘤微环境中的重要环节内皮细胞周细胞成纤维细胞基底膜细胞外间质免疫细胞肿瘤微环境中的各个成份通过多种途径调节肿瘤血管的生长和形态肿瘤微脉管系统是决定其内部微环境的主要因素血管内血管生成调节因子.....

4、..............................................................................................................................................VEGF9血管生成对于肿瘤发展是必需的血管生成在肿瘤进展中发挥作用的阶段恶变前期恶性肿瘤肿瘤生长血管侵袭处于休眠的微转移灶明显的转移灶(未血管化的肿瘤)(血管生成开关)(血管化的肿瘤)(肿瘤细胞内渗入血管)(定植于远处器官)(继发性血管生成)AdaptedfromPoon,etal.JCO200110Fol

5、kman,J.Tumorangiogenesis:therapeuticimplication.N.Engl.J.Med.1971.285：1182-1186.肿瘤血管生成理论JudahFolkman教授1971年，提出“肿瘤的生长依赖于新生血管生成”这一观点，开创了一个新的研究领域。肿瘤的生长有两个明显不同的阶段，即无血管的缓慢生长阶段和有血管的快速增殖阶段。大部分实体瘤可长期处于无血管的休眠(dormant)状态,肿瘤细胞依靠被动扩散获得营养,最大直径小于2mm。波士顿儿童医院医疗中心外科教授11肿瘤的生长有赖于新生血管12阻断新生血管，抑制肿瘤生长肿瘤细胞产生的肿瘤血管生长因子(

6、tumorangiogenesisfactor,TAF)能触发肿瘤血管生成。触发了血管生成，肿瘤就会进入快速增值阶段，此外，血管还是肿瘤转移的途径之一。阻断新生血管生成，就有可能控制肿瘤生长，遏制肿瘤侵袭、复发、转移。13T细胞:TIL/CTLNK单核巨噬细胞肿瘤转移微环境肿瘤微环境—肿瘤转移的关键内皮细胞降解周围基质血管生成因子血小板、血管内皮细胞血管壁和细胞外基质主要内容肿瘤微环境CD13CD13抑制剂—乌苯美司乌苯美司双重作用机制的基础研究金属蛋白酶——氨肽酶N，CD13氨肽酶N(APN，CD13)属于结合Zn的金属蛋白酶超家族，广泛分布于造血细胞、成纤维细胞、脑细胞和肠、肾、肝

7、细胞等，参与蛋白水解，参与细胞和器官的正常蛋白代谢。在多种肿瘤细胞表面高水平表达，如白血病、前列腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌等，被称作肿瘤细胞标记物。子宫内膜腺癌、卵巢癌组织中APN/CD13的表达子宫内膜腺癌粘液性囊腺癌浆液性囊腺癌阴性对照APN/CD13在肿瘤细胞表达较强，间叶组织较弱Int.J.Cancer.2007,120,2243–2250氨肽酶N——CD13作用一、促进肿瘤细胞侵袭与转移CD13通对基底膜成分(基膜和Ⅳ型胶原蛋白)的水