肿瘤免疫简介培训资料.ppt

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1、肿瘤免疫简介Itwasthefirsttimeanytreatmenthadextendedlifeinadvancedmelanomainarandomizedtrial针对免疫检验点的抗体(PD-1,PD-L1,CTLA-4)；表达嵌合抗原受体的自体T细胞疗法(CAR-Ttherapy)2013Science十大突破之首HoosAxel.NatRevDrugDiscov.2016Mar肿瘤免疫循环DonS.Dizonetal.JCOdoi:10.1200/JCO.2015.65.8427T细胞激活需要两个信号：一是

2、MHC-多肽信号；二是共刺激分子信号，有正向共刺激因子CD27、CD28和CD137通路，还有负向共刺激因子，主要有CTLA4通路和PD1/PDL1通路。抑制性通路会被肿瘤劫持用来对抗免疫系统。通过结合正向共刺激因子激动剂，或结合负向共刺激因子抑制剂都可以提高对肿瘤的免疫杀伤作用FDA于2011年3月批准上市，用于治疗晚期黑色素瘤。其给药方式是静脉注射HodiFS.Improvedsurvivalwithipilimumabinpatientswithmetastaticmelanoma.NEnglJMed.2010A

3、ug19;363(8):711-23在转移性黑色素瘤中第一次发现可改善总生存的药物FDA分别于2014年、2015批准上市，用于治疗晚期鳞状非小细胞肺癌和晚期黑色素瘤PD1/PDL1单抗比CTLA4单抗有更强的抗肿瘤作用。初步临床试验研究表明，接受免疫检验点单抗nivolumab治疗后，有62%的患者在1年后仍存活，43%的患者在2年后仍存活49岁女性罹患黑素瘤仅1次治疗治疗后3周治疗后6周ChapmanPB.Rapideradicationofabulkymelanomamasswithonedoseofimmuno

4、therapy.NEnglJMed.2015May21;372(21):2073-4TumorsgrowMutationscreateneoantigensimpactanti-tumorimmunityneoantigenintra-tumorheterogeneity(ITH)neoantigenburdenmulti-regionsequenceanalysisneoantigenandclonalityanalysisneoantigenintra-tumorheterogeneity(ITH)neoantig

5、enburdenLongeroverallsurvivalinLUADHighHomogeneous(ITH≤1%)(nostatisticallysignificantassociationinLUSC)immune-regulatorygenesHLAclassI,β2MwereexpressedatasignificantlyhigherlevelinLUADwhichmayfavoreffectiveimmunesurveillanceneoantigenintra-tumorheterogeneity(ITH

6、)neoantigenburdenPD-L1,IL-6antigenpresentation(TAP-1,TAP-2,STAT-1)Tcellmigration(CXCL-10,CXCL-9)effectorTcellfunction(IFN-γ,granzymesB,HandA)Homogeneous(ITH≤1%)HighHeterogeneous(ITH>1%)lowAlmosteverytumor(12/13)exhibitinghighmutationburdendemonstrateddurableclin

7、icalbenefit,followinganti-PD-1therapyConversely,onlytwooutofeighteentumorswithalowclonalneoantigenburdenbenefitedfromitpembrolizumabCAR-T细胞，即嵌合抗原受体（chimericantigenreceptor，CAR）修饰的T细胞CTL019和JCAR015分别于2014年7月和11月获得FDA突破性疗法认定CTL019：针对ALL，接受CTL019治疗的86%的儿童和100%的成年患者

8、痊愈；针对CLL，47%的患者对治疗响应，22%的患者达到痊愈JCAR015：在27名患有rALL的成年患者中24位得到了缓解，缓解率高达89%治疗程序的复杂程度远高于生物大分子药物。整个疗程在美国大约需要50万美元成功仅限于治疗血液肿瘤。固体肿瘤对CAR-T细胞疗法的应答率要低得多，且主要局限于表达CD19抗原的肿瘤，病例数与免