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1、胰岛素自身免疫综合征1周后患者复诊，述及服药后全身皮疹，痒感明显，并频发低血糖症状，午餐前及睡前明显，门诊当日查PBG4.3mmol/l，嘱其停用凯西莱与降糖药，查F-INS、P-INS、ICA/IAA/GADab。22周后再次复诊，当日查PBG8.3mmol/l，1周前检查结果回报：F-INS与P-INS均>1000mIU/，ICA/IAA/GADab均阳性。1月后复诊，当日查PBG11.6mmol/l，加用拜糖平50mgtid控制血糖。3病例讨论：Why?4胰岛素自身免疫综合征（InsulinAu
2、toimmuneSyndrome，IAS）定义：是一个少见病，由日本平田正幸于1970年首例报道并使用该名，又称平田氏病(Hirata病，Hirata’sdisease)，至2007年日本、欧美及国内共报道了400例左右。特点：血中非外源性胰岛素诱导的胰岛素自身抗体及高浓度免疫活性胰岛素所致的自发性低血糖症。5流行病学特点IAS被列为继胰岛素瘤和胰腺外巨大肿瘤之后引起自发性低血糖的第三大原因。目前为止规模最大的流行病学研究是Uchigata等进行的“日本IAS流行病学特点和临床特点的回顾性研究”,当时
3、参与研究的医院2100家,研究对象为自1970～1992年10月23年间被诊断为低血糖而接受治疗的所有住院病人以及已经诊断为IAS患者,结果确诊为IAS患者197例。其中各个年龄组均有发病,无明显性别差异。发病的高峰年龄为60～69岁,在20～29岁年龄组中女性Graves病患者占80%。其他国家和地区尚未开展这方面的工作。由于该病的轻症患者病程自限、重症患者误诊为胰岛素瘤施行手术后也可治愈,以及IAA检测技术尚未普及等等原因的存在,IAS很容易被漏诊和误诊,所以IAS的患病率目前也难以估计。6发病机
4、理●遗传因素：HLA抗原型 现已明确IAS和HLA有明确相关性。日本学者曾先后对27例IAS患者和13例因Graves病服用他巴唑治疗而发生IAS患者进行了HLA相关基因筛查,发现所有患者均携带HLA-DRB130406等位基因,因此在日本IAS被认为是一个100%的HLA相关的人类自身免疫性疾病。近年来欧洲报道了2例IAS患者分别携带DRB130406和DRB130403基因,我国仅1例作了相关基因检测为DRB130406阳性。在日本还有DRB130401及DRB130407阳性的个案报道。由于DR
5、B130403、DRB130406及DRB130407三者的核苷酸分子序列极其相似,都由HLA-II-DQA130301/DQB130302单体携带,所以曾有人提出DRB130403可能是DRB130406和DRB130407的“祖传等位基因”,真正有致病性的是DRB130406。这些结果提示HLA-DRB130406可能是IAS发病的主要遗传易感基因。7●诱发因素：化学结构中含有巯基(-SH)的药物是导致IAS发病的主要诱因之一。这类药物包括他巴唑、巯基丙酮、谷胱甘肽、青霉胺、ACEI如巯甲丙脯酸、
6、金黄色硫葡萄糖、硝酸酯类药物等。多数学者认为巯基(-SH)与胰岛素的S-S键相互作用,使内源性胰岛素发生变构,触发免疫反应而产生IAA。但这种变构是可逆的,一旦停用此类药物,胰岛素抗原抗体逐渐消失,低血糖可自然缓解,这在Graves病应用他巴唑后发病的IAS患者的治疗中得到证实。8某些非巯基化合物也可能诱发IAS,如类固醇、D860、a-干扰素、giclofenacsodium及骨刺消增丸等均有报道,其发生机理还不清楚。某些自身免疫性疾病如Graves病伴发IAS最多见,其次系统性红斑狼疮、系统性硬皮
7、病、黑棘皮病等等也可伴发IAS,提示IAS发病与机体的自身免疫缺陷有一定关系。还有大部分IAS患者未找到明确诱因。910胰岛素与C肽国内资料显示IAS患者做OGTT试验时无论血糖值高或低,胰岛素和C肽水平均明显升高,其发生机理还不清楚。低血糖原因可能是体内产生的胰岛素自身抗体与胰岛素的结合是可逆的,只是扩大了胰岛素的“储存池”,即胰岛素总量增加,游离胰岛素含量正常,当胰岛素与抗体大量解离时,则产生低血糖症状。同时存在胰岛细胞增生、肥大,低血糖对胰岛细胞分泌胰岛素的反馈抑制作用减弱,致使血糖低于正常时仍
8、有内源性胰岛素分泌,这部分病人多病情严重,需要手术切除部分胰腺。另一方面,到目前为止血浆胰岛素含量的测定仍采用放射免疫法,免疫活性的胰岛素并非真正意义上的生物活性胰岛素,所以IAS发病时真胰岛素的变构情况、与自身抗体结合与分离的发生机理还有待今后研究。11胰岛素自身抗体IAA的出现是IAS发病的关键。已明确IAA抗体为IgG型多克隆抗体,从IgG1到IgG4分布,因病例不同而异,与胰岛素高亲和点的亲和力弱于1型糖尿病的IAA。Nakagawa等认为，若此
