药用天然产物的生物合成--崔小清doc资料.ppt

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1、药用天然产物的生物合成--崔小清一、脂肪酸合成二、聚酮类药物聚酮类化合物是由简单脂肪酸在聚酮合酶催化下经过类似长链脂肪酸的合成途径生成的，其中心骨架是通过丙二酸(或有取代基的丙二酸)硫酯重复的脱羧缩合而形成的。包括聚次甲基酮基团((CH2一CO)n)化合物及其加水、脱水或者脱羧的衍生物。聚酮合酶(polyketidesynthase)聚酮合成酶通过催化前体物质进行反复的缩合反应，可以形成多种聚酮体，再经过甲基化、氧化还原、糖基化等修饰反应形成各种各样结构复杂的聚酮类化合物。其生物合成有其共同的机制，其核心结构均由聚酮合酶催化合成。根据聚酮合酶的结构及其它性质，聚酮合酶被分成Ⅰ型(ty

2、peⅠPKS，又称模件型)、Ⅱ型(typeⅡPKS，又称迭代型)和Ⅲ型(typeⅢPKS，查尔酮型)3大类。PKS(polyketidesynthase)Ⅰ型PKS：是多个Module存在的多功能酶，每一模块含有一套独特的、不同功能非重复使用的催化功能域，其非重复使用的催化功能域与聚酮生物合成的反应顺序呈线性对应，主要催化合成大环内酯类、聚烯及聚醚类化合物。Ⅱ型PKS：Ⅱ型PKS是一个多功能酶复合体，只包含一套可重复使用的结构域，每一结构域在重复的反应步骤中都多次地用来催化相同的反应。Ⅲ型PKST：Ⅲ型PKS和其它两种PKS迥然不同，它在不需要ACP的情况下直接催化负责延伸1个二碳单

3、位的所有结构域称为1个Module，I型聚酮合酶包括多个模块。每个模块上分别携带有参与聚酮生物合成所必需的各种具有不同催化功能的结构域。Ⅰ型PKS酰基转移酶（AT）酰基载体蛋白(ACP)β-酮基硫酯合成酶（KS）β-酮基还原酶（KR）脱水酶(DH)烯醇还原酶（ER）硫酯酶(TE)PKS红霉素：用于治疗革兰氏阳性细菌感染的广谱大环内酯类抗生素。对红霉素进行结构修饰所产生的新一代药物能提高它的临床疗效，甚至对原本红霉素的抗菌谱也有较大的扩展。显然，通过组合生物合成对红霉素进行结构改造在新药开发上具有巨大的潜力。目前关于红霉素的生物化学方面的研究有许多报道，包括生物合成途径的阐明、关键酶结

4、构的鉴定和催化机制的推导。以及产生菌的全基因组测序等，这为红霉素的组合生物合成提供了丰富的理论基础。也正因为如此，红霉素成为当今组合生物合成研究最为热点的模式化合物。三、红霉素红霉素小分子羧酸为前提，合成一个十四元环内酯及在大环内酯上接合两个糖基。红霉素A(1)发酵液的主要产物。以红霉素A为基础开发出来的第二代红霉素如(2)、(3)、(4)，以及第三代(5)等是临床上广泛使用的抗生素之一。红霉素A类似物丙酰CoA6-脱氧红霉内酯甲基丙二酰单酰CoAFigure1ModularorganizationofdeoxyerythronolideBsynthase(DEBS)红霉内酯3-O-

5、碳霉糖基红霉内酯红霉素D下面途径催化效率比较低，为红霉素A合成的副途径，在红霉素工业生产的发酵液里有大量中间产物红霉素B和红霉素C积累。红霉素B和红霉素C的抗菌活性要比红霉素A低,毒副作用却比红霉素A大。B、C在红霉素难除去但却必须除去，可通过增加EryK和EerG基因拷贝数来调控酶的活性，将其转化为A。D-德胺糖(desosamine)L-碳霉糖(mycarose)四、红霉素的组合生物的合成研究生物合成内酯环的形成内酯环的后修饰对红霉素的组合生物合成研究,也可以分为两个方向:1、对合成红霉素大环内酯的PKS进行遗传操作,改变大环内酯的结构。2、对红霉素合成的后修饰途径进行改造,合成

6、具有不同糖基的红霉素类似物.甲基丙二酸单酰CoA丙二酰CoAAT特异性识别底物替换1-6AT模块C-12、C-10、C-8、C-6、C-4、C-2。与红霉素结构类似物（缺少甲基）AT特异性识别底物1、酰基转移酶AT许多I型PKS聚酮化合物如泰乐菌素(tylosin)、苦霉素(pikromycin)、多杀菌素(spino-syn)等的起始模块AT-ACP的前端还含有KSQ（酮基硫酯合成酶）功能域.使起始模块AT首先识别的是二酸单酰辅酶A,结合到ACP后不是直接转移到延伸模块的KS结构域中,而是由KSQ催化脱羧,再转移KS1上进行下一步的合成。二酸单酰辅酶A丙酰CoA2、红霉素PKS结构

7、修饰功能域的改变在I型PKS的某些模块组合KR、DH和酶ER等功能域,这些非PKS催化反应往下延伸的必须基团,存在会影响大环骨架上β-羰基的还原水平，这些结构域的功能如Scheme1所示。分别对红霉素PKS延伸模块6中KR功能域和模块4中ER功能域失活,可以得到相应的C-3酮基类似物27和C-6－C-7不饱和类似物28。β-酮基还原酶(KR)烯醇还原酶(ER)脱水酶（DH)6-脱氧红霉内酯3、内酯环单元数的改变红霉素大环内酯合成单元链DEBS3的羟基端有T