心脏外科抗凝治疗.ppt

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1、心脏外科抗凝治疗若干问题凝血机制凝血系统主要由凝血因子组成。I（FI:即纤维蛋白原）II(FII:即凝血酶原)III(FIII:即组织因子)IV(FIV:Ca2+)V(FV)VII(FVII)VIII(FVIII)IX(FIX)X(FX)XI(FXI)XII(FXII)XIII(FXIII)内凝系统外凝系统KPKⅫa胶原HKⅩa等ⅫⅫaTFⅦaⅦⅪⅪaCa2+Ca2+选择通路ⅨⅨaⅨ传统通路ⅧaPL+Ca2+ⅩⅩaⅩⅤaⅩⅢPL+Ca2+Ca2+ⅩⅢa凝血酶原凝血酶Ca2+纤维蛋白原纤维蛋白稳定的纤维蛋白TF:组织因子PK:激肽释放酶原K:激肽释放酶PL:细胞膜磷脂酯○:分子复合物HK

2、:高分子激肽原□:细胞膜磷脂相活化反应凝血机制血小板在凝血中的作用血管内皮细胞损伤，血小板膜糖蛋白GPIb/Ⅸ通过血管性假血友病因子（vWF）与胶原结合，产生粘附作用。凝血酶、胶原等作为激活剂，与血小板膜相应受体结合后，通过G蛋白介导作用，血小板内产生第二信使（cAMP、IP3、DG等）发挥生理效应，产生一系列变化。血小板膜糖蛋白GPⅡb／Ⅲa复合物激活。活化的GPⅡb／Ⅲa是血小板膜上的纤维蛋白原受体,纤维蛋白原为二聚体可与两个相邻血小板膜上GPⅡb／Ⅲa相结合，产生“搭桥”作用，使血小板聚集。活化血小板表面出现磷脂酰丝氨酸或肌醇磷脂等带负电荷磷脂质，凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、凝血酶原等含G

3、la与Ca2+结合，再与血小板表面带负电荷的磷脂结合，使这些凝血因子在血小板磷脂表面被浓缩、局限，从而产生大量凝血酶。华法林药理学华法林药理学比较复杂治疗窗很窄，很小剂量也可能导致血栓或出血其确切疗效已被认识和接受如何正确使用,合理监测,调整剂量是难题。作用机制（一）华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶，阻止维生素K还原形式KH2的形成。KH2通过对维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氨基末端谷氨酸残基的γ－羧化作用，使其具有生物活性，促进凝血因子结合于磷脂表面，加速凝血过程。除此之外香豆素类药物尚能抑制抗凝蛋白调制素C和S的羧化作用。香豆素类药物抗凝作用能被低剂量维生素K1拮抗维生素K

4、1在肝脏中的储积使维生素K环氧化物还原酶通过旁路起作用大剂量的维生素K1治疗(>5mg)，通过启动维生素K环氧化物还原酶旁路，一周内引起华法林抵抗作用机制（二）华法林是等量消旋酸异构体R和S的混合物胃肠道吸收快，生物利用度高，口服90分钟后浓度达高峰华法林几乎完全通过肝脏代谢，主要通过肾脏排除凝血酶原体内半衰期较长为60-72小时，而维生素K依赖凝血因子体内半衰期为6-24小时，因此抗凝作用发生在治疗后2天，而抗栓作用发生在治疗后6天药代动力学编码细胞色素P450的基因突变肝脏酶遗传多态性——与低剂量使用华法林时高出血并发症有关。影响药效的因素——遗传因素影响药效的因素—药物相互影响消胆

5、胺等药物通过减少华法林胃肠道吸收、干扰其代谢清除影响药效学。利眠宁、利福平、灰黄霉素、巴比妥、卡马西平可以提高肝内酶类活性，加快华法林代谢。保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲异恶唑能抑制S-华法林异构体代谢清除（S-华法林异构体比R-华法林异构体抗凝效率高5倍。与之相反西米替丁和奥美拉唑能抑制R-华法林异构体代谢清除，适当延长PT。头孢菌素、甲状腺素、水杨酸和对乙酰氨基酚(扑热息痛)、肝素等通过抑制维生素K依赖凝血因子合成、加快清除，或干扰其它凝血途径增强华法林的抗凝作用。阿司匹林、非甾体类抗炎药(类固醇)能抑制血小板功能增加华法林相关性出血。急性服用酒精、红霉素和乙胺碘呋酮

6、抑制华法林代谢。食物中维生素K摄入不足时，磺胺和广谱抗菌素能加强华法林的抗凝作用，可能与肠道正常菌落清除有关。影响药效的因素—药物相互影响接受华法林长期治疗的病人对饮食中维生素K的变化非常敏感。维生素K主要来自植物中的叶绿醌，叶绿醌在植物中广泛存在，它能通过华法林非敏感途径生成KH2，抵消华法林的抗凝作用。富含维生素k的食物：酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类、绿叶蔬菜。每100g干燥食物中维生素k的含量为，菠菜4.4mg、白菜3.2mg、菜花3.0mg、豌豆2.8mg、胡萝卜0.8mg、番茄0.6mg、马铃薯0.16mg、猪肝0.8mg、蛋0.8mg。影响药效的因素—饮食肝功能异常（

7、包括心源性肝损害）凝血因子合成减少，华法林作用加强发热、甲亢、肿瘤等高代谢状态时华法林作用增强个体小的病人、老年人、肾功能不全等病人腹泻、呕吐可影响药物吸收糖尿病及水肿病人、血脂过多或甲减病人会降低影响药效的因素—疾病状态肝素的药理作用酸性粘多糖，肥大细胞分泌带强负电荷，分子量12,000道尔顿干扰血凝的多个环节与抗凝血酶III结合，增强后者对活化的II、X、XI和XII凝血因子的抑制作用阻止凝血酶原变为凝血酶,抑制凝血酶，影响纤维