【专业文献】基于抗体药物的我国生物制药产业化发展前景[1]

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1、TherapeuticAntibodysBasedCancerTherapy基于抗体药物的我国生物制药产业化发展前景陈志南第四军医大学细胞工程研究中心/细胞生物学教研室肿瘤生物学国家重点实验室，西安，710032摘要：抗体工程药物是生物技术及其生物药物最重要的部分之一，它是以基因工程、细胞工程、发酵工程为工艺研发的生物技术产品，也是全球生物技术领域产业化最为成功的产品，它们集成了20世纪50年代以来生命科学发展最前沿的成果和生物工程最关键的技术，是生物制药实现产业化的重要标志。本文就将基于抗体药物的生物制药产业化发展前景予于

2、阐述。关键词：抗体人源化生物制药近25年来，随着生物技术工业的快速发展，创造了35种重要的治疗性药物，其中北美地区拥有63%，欧洲拥有25%，日本拥有7%；其2007年销售额已达到828亿美元，增长率达到23%，其中美国占有全球市场的41%，欧洲25%，其他地区34%。抗体药物是近年来复合增长率最快的一类生物技术药物，全球年销售额从1997年的3.10亿美元上升2007年的258亿美元；其在生物制药产业中所占份额也从2000年的1/5上升到2007年的1/3；在2007年销售额前10位的生物技术药物中，抗体药物有5种，分别是

3、利妥昔单抗（第2）、曲妥珠单抗（第3）、英利昔单抗（第4）、贝伐单抗（第6）、阿达木单抗（第9），其中4种销售额超过40亿美元。因此，抗体药物具有巨大的经济价值和社会价值中国生物技术信息网www.biotech.org.cn。抗体生产制备不仅提供现代生命科学研究的重要工具，在基因和蛋白质的结构和功能研究方面有着不可或缺的作用，同时更是生物制药领域的主要组成部分。抗体作为一个特异的接头分子是链接基因组、蛋白组和系统生物学的重要工具，它介导了靶分子之间的相互作用并发挥效应。目前，全球单克隆抗体已多于100,000种，工程抗体多于

4、1,000种，诊断和治疗用抗体约500种，正在进行临床试验的抗体有100余种；同时，抗体的多样性及其抗原表位组的研究也是揭示生命免疫机制的重要途径。抗体药物治疗肿瘤有广阔的前景。实验研究表明，抗体对肿瘤细胞有选择性杀伤作用，有更高的疗效和较低的毒性，体内显示呈特异性分布，与肿瘤靶分子有特异性结合作用，并对抗药性肿瘤细胞也有杀伤作用。如Rituxan治疗B细胞性非霍杰金氏淋巴瘤已达30多万例病人，单药治疗总反应率为50%，其疗效与化学药物相同，但前者更安全，几乎无副作用，抗体联合化疗有效率高达80%以上ChesonBD.Mon

5、oclonalantibodytherapyforB-cellmalignancies.SeminOncol.2006Apr;33(2Suppl):2-14.；针对血管表皮生长因子（VEGF）的抗体Avastin，使晚期结肠癌患者的生存期平均延长了5个月，FDA认为它几乎对所有的晚期结肠癌患者都有帮助，因此被批准作为晚期结肠癌的一线用药GluskerP,RechtL,LaneB.Reversibleposteriorleukoencephalopathysyndromeandbevacizumab.NEnglJMed.200

6、6Mar2;354(9):980-2;discussion980-2.。该类药物一经开发就倍受关注。1抗体工程的技术现状及发展趋势1.1抗体高通量、大规模、功能化制备技术高通量抗体制备技术的发展十分重要。常见的方法如杂交瘤-快速筛选技术，工程抗体-抗体库和人记忆B细胞分选技术。近年来，MathiasUhlen建立了高通量的单一性多克隆抗体制备技术。ElisabettaT改进了人记忆B细胞分选技术，用CpG寡核苷酸增加了B细胞永生化率，从而使单克隆抗体制备更加快捷有效。EPITOMIC公司发展了兔杂交瘤技术，克服了鼠杂交瘤的缺

7、点，获得更多的低丰度及磷酸化蛋白质抗体；Hamers率先进行了骆驼抗体的研究PerezJM,RenisioJG,PrompersJJ,etc.Thermalunfoldingofallamaantibodyfragment:atwo-statereversibleprocess.Biochemistry.2001Jan9;40(1):74-83.，只含有重链的抗体同样具有抗体功能，在中和毒素和酶功能拮抗等方面具有较好的发展前景；大容量甚至超大容量非免疫人抗体库技术的发展，使高通量筛选任何抗原的人抗体成为可能。过去，用常规免疫

8、和融合免疫方法很难制备针对高度保守抗原稳定的单克隆细胞株，主要是因为初级GC形成和调节过程中自身反应性B细胞的早期清除作用。可溶性抗原直接连接到高亲和力抗原特异的GC的B细胞导致调亡并引起克隆缺矢的快速发生，证实了自身活性B细胞的早期清除作用，B细胞表达Bcl-2转基因鼠同结合多位点重复免