钠钙交换及心脏兴奋收缩偶联

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1、钠钙交换及心脏兴奋收缩偶联【摘要】钠钙交换（Na-Caexchange,NCX）是心肌细胞主要的排钙通道，它对维持胞内Ca2+浓度的平衡起到关键作用。其对心脏兴奋收缩耦联的影响主要是通过调节细胞内Ca2+浓度来完成的。本文通过研究NCX、L型钙通道、肌浆网Ca2+-ATP酶（SERCA）和肌质网上的RyR受体四者之间的关系，和过度表达NCX时对二联体缝隙内Ca2+浓度的影响，来阐述NCX对兴奋收缩偶联的影响。【关键词】钠钙交换（Na-Caexchange,NCX）；兴奋收缩耦联；L型钙离子通道(L-typeCa2+channel,LCC)【中图分类号】R865

2、【文献标识码】B【文章编号】1005-0515(2011)03-0232-021钠钙交换在心肌细胞膜上对钙离子的调节心肌的兴奋收缩耦联(excitation-contractioncoupling,ECC)由Ca2+通过L型钙通道(L-typeCa2+channel,LCC)进入细胞而启动，内流的Ca2+可触发肌质网(sarcoplasmic11reticulum,SR)上的Ca2+释放通道（即II型Ryanodine受体，RyRs）。为了保证Ca2+平衡和心肌的舒张,一次心跳收缩时进入心肌细胞的Ca2+数目应等于排出的Ca2+数目。而心脏主要的排钙机制就是通

3、过NCX。NCX通过调节SR上Ca2+的载入、释放、钙火花发放频率来直接参与兴奋收缩耦联的调节。1.1钠钙交换的生理意义l心肌细胞的NCX是通过位于细胞膜上的钠钙交换体完成的，是非耗能低亲和力高容量的双向转运系统，其转运方向由细胞内外钙离子和钠离子的电化学梯度、膜电位和化学计量共同决定。一般认为它的化学定量是3Na��+：1Ca2+[1]，但也有文献报道是3.2Na�+：1Ca2+[2]或4Na�+：1Ca2+[3]。正向转运：Na�+顺电化学梯度进入心肌细胞,而Ca2+则逆电化学梯度移出心肌细胞，这是胞浆内的Ca2+转运至细胞外，从而与经L型钙通道内流的Ca

4、2+保持平衡的最主要途径[4]。另一种使胞内Ca2+降低的机制是通过肌浆网Ca2+-ATP酶（SERCA）将Ca2+重新摄入到肌浆网（SR）内。这两种机制均可降低胞内钙离子浓度，使心肌细胞收缩后进入舒张状态。NCX出生时表达最多，其后逐渐减少，成年阶段已减少到较低水平，而与此相反SERCA在出生后的表达逐渐增多[5]。反向转运：细胞内的Na�+与细胞外的Ca2+进行互换。NCX反向模式介导的Ca2+内流有助于增加SR内的Ca2+容量，直接触发SR上的钙触发钙释放机制（CICR），或通过调节L型钙通道触发SR内钙释放[6]。Leblanc和Hume发现内向的钠离

5、子流（INa�+）可提高细胞内Na�11+的浓度导致NCX的反向转运，从而介导SR上的CICR机制[6]。但目前来看这套理论还尚存争议，因为一些研究表明通过NCX的反向转运进入细胞的Ca2+流太慢，持续时间太短，流量很小，以至于无法激活Ca2+释放机制[7]。还有些研究表明钠钙交换体位于L型钙通道和RyRs之间，有利于二者间的相互作用[8]。总之，钠钙交换体介导的Ca2+外排或内流是调节Ca2+平衡的重要机制。1.2钙信号触发心肌细胞兴奋收缩耦联的机制：兴奋收缩耦联是指从心肌电兴奋开始到心肌收缩并泵血这一过程。在心电活动中Ca2+作为第二信使起关键作用。在钙偶

6、联位点上，L型钙通道（LCCs）因膜去极化而随机开放，在局部产生高强度的钙脉冲（即钙小星，Ca2+sparklet），Ca2+通道在细胞膜的开放以及内源性缓冲系统导致Ca2+在二联体间隙（dyadic/cleftjunctional）上形成浓度梯度[9]。通过CICR激活SR上的RyR2受体，即钙偶联位点通过钙小星随机激活RyR2受体，使之以钙火花（Ca2+spark）的形式释放Ca2+。Stern提出的CICR局部控制理论是阐明L型钙通道触发SR释放Ca2+最有代表性的理论模型。即单个L型钙通道控制一个RyR或一组RyRs，形成基本的Ca2+释放功能单位（即

7、钙偶联位点），各功能单位间是互相独立的[10]。SR内的Ca2+顺浓度梯度流入胞质，引起胞内Ca2+瞬时增加（即钙瞬变，Ca2+transients）。Ca2+与肌纤蛋白和肌钙蛋白C结合引起心肌细胞收缩。111.3钠钙交换体与L型钙通道之间的相互作用：当心肌细胞Ca2+浓度升高时NCX激活，T管上的L型钙通道和SR上的RyR受体通过对Ca2+的反馈相互作用。当NCX失活时L型钙通道对钙离子的敏感性消失[11]。NCX可以控制局部的Ca2+通道，我们可以进一步推测这种局部的变化可影响全细胞钙离子流的平衡。2增加钠钙交换子的密度对钙离子运载和收缩能力的影响为了研究

8、过度表达NCX的转基因小鼠心肌细胞内C