十一酸睾酮外用微乳处方探究及制备

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1、十一酸睾酮外用微乳处方探究及制备【摘要】目的对十一酸睾酮微乳的处方和相图进行研究。方法选用肉豆蔻酸异丙酯(IPM)为油相，通过滴定法绘制伪三元相图，筛选并优化处方。结果确定了最终空白微乳处方为IPM�∶�CremophorEL�∶�Labrasol�∶�水=5�∶�13�∶�7�∶�75(O/W型)，十一酸睾酮最大载药量8.2mg/ml。结论所选择的微乳处方均可以满足十一酸睾酮用药的要求，为开发十一酸睾酮新的给药剂型拓展了思路。【关键词】微乳；十一酸睾酮；伪三元相图十一酸睾酮(TestosteroneUndecanoate，TU)属雄激素类药，为

2、睾酮衍生物。目前，市场上使用的十一酸睾酮均以油溶液形式注射或口服给药:十一酸睾酮油溶液注射液，十一酸睾酮口服胶丸。这两种给药剂型存在使用不便、患者顺应性差、口服生物利用度低、副反应大、制剂保存不便等缺点［1］。前期研究发现，十一酸睾酮脂溶性大，外用时皮肤无法顺利吸收进入真皮层，因此将十一酸睾酮采用微乳的方式进行处理，提高其透皮吸收效率。1仪器与试药waters600-2487型高效液相色谱仪(美国)，布鲁克海文ZetaPALS型激光粒度分析仪(美国)，ZHWY-11027c型恒温培养震荡箱(上海智城分析仪器制造有限公司)，Sigma3-30K型高

3、速离心机(德国)，IKA磁力搅拌器(德国)。十一酸睾酮(TU，武汉远城制药股份有限公司)，肉豆蔻酸异丙酯(IPM，上海亚洲化学品有限公司)，CremophorEL(聚氧乙烯醚35蓖麻油，德国BASF公司)，CremophorRH40(聚氧乙烯40氢化蓖麻油，德国BASF公司)，SolutolHS15(聚乙二醇硬脂酸酯15，德国BASF公司)，Labrasol(PEG-8辛酸/癸酸甘油酯，法国佳法赛公司)，乙氧基二乙二醇(TranscutolCG，法国佳法赛公司)，聚甘油-6双油酸酯(PlurolOleique，法国佳法赛公司)，Tween80、乙

4、醇、甘油和PEG400均为分析纯。2方法和结果2.1水相滴定法制备伪三元相图水相滴定法制备四元体系的伪三元相图的具体方法［2］为：在25℃条件下，将乳化剂与助乳化剂按一定Km比值混合，用磁力搅拌器充分混合均匀得混合乳化剂，再与油相分别按9�∶�1、8�∶�2、7�∶�3、6�∶�4、5�∶�5、4�∶�6、3�∶�7、2�∶�8和1�∶�9的质量比称取置于透明西林瓶中混匀，电磁搅拌下用水相来滴定上述混合液，记下混合液由澄清变混浊、由混浊变澄清和形成黏度较大区域的临界点。在滴定过程中，逐滴滴加水相，当滴加1滴后，混合液状态57min内都保持不变，即

5、视为达到平衡。在本试验中，根据试验目的的实际要求，处方初步筛选时仅考察了由澄清变混浊、由混浊变澄清的过程，对处方进一步优化时对微乳相、液晶相、凝胶相进行了区分。2.2微乳处方的筛选由于十一酸睾酮在肉豆蔻酸异丙酯(IPM)中溶解度较大，且IPM对皮肤有极好的渗透、滋润和软化作用，所以使用IPM作为油相。进一步，通过水相滴定法确定微乳的其他组分。2.2.1乳化剂的筛选固定Km值为1�∶�1，以水为水相，IPM为油相，PEG400为辅助乳化剂，选用Tween80、EL35(CremophorEL)、HS15(SolutolHS15)和RH40(Crem

6、ophorRH40)比较乳化能力。EL35、HS15、RH40都有较好的乳化能力，但由于HS15和RH40室温下为半凝固粘稠的物质，取用称量不易，采用EL35作为乳化剂。2.2.2助表面活性剂的筛选选取乙醇、甘油、PEG400、聚甘油-6双油酸酯、乙氧基二乙二醇、Labrasol及部分乳化剂的混合物作为辅助乳化剂，EL35为乳化剂，以Km=l�∶�1的比例混合，IPM为油相，水相滴定法绘制伪三元相图(见图1)。结果表明:形成微乳区域最大的是Labrasol和PEG400。从稳定性上考虑，最终选择Labrasol作为处方的助乳化剂。72.2.3Km

7、值的筛选以IPM为油相，EL35为乳化剂，Labrasol为助乳化剂，Km值越大，微乳区域越大，同时凝胶区域也随EL35的含量增加而变大；制备得到的微乳稳定性也随Km值的增加而增大。所以宜选择较大的Km值以便获得较大的微乳区域和较好的稳定性。2.3微乳处方的优化和分析以IPM为油相，EL35为乳化剂时，Labrasol为助乳化剂，透明微乳化区域随Km的增大而变大，Km分别为6�∶�1、4�∶�1、2�∶�1时，微乳区(a��1�+a��2�)、透明凝胶区(b)、浑浊凝胶区(c)如图所示。分别从图2的a��1�和a��2�区选择几个空白处方进行进一

8、步考察，测定各空白处方的粒径、粘度、和最大载药量。由于部分样品具有非牛顿流体特征，触变特性，使用旋转粘度计测定粘度时，统一在25℃，21