二抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药

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1、二抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药教学目标:掌握新斯的明的作用、应用、不良反应；有机磷酸酯类中毒机制及症状。熟悉胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程以及胆碱酯酶复活药作用和效果。第一节胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶(真性胆碱酯酶，AChE)主要存在于突触间隙，也叫真性胆碱酯酶。丁酰胆碱酯酶(也叫假性胆碱酯酶)主要存在于血浆和肝脏，其生理功能可能是水解植物来源的酯类。乙酰胆碱的水解第二节抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药根据其与AChE结合形成复合物后水解的难易可分为：①易逆性抗胆碱酯酶药—新斯的明②难逆性抗胆碱酯酶药—有机磷酸酯类1.易逆性抗胆碱酯酶药

2、2.难逆性抗胆碱酯酶药+胆碱酯酶复合物水解较慢+胆碱酯酶复合物极难水解新斯的明（Neostigmine）（一）易逆性抗胆碱酯酶药【体内过程】脂溶性低，口服吸收少且不规则。采取皮下或肌注。该药不易透过血脑屏障，无明显的中枢作用。滴眼时不易透过角膜进入前房，对眼的作用较弱。（–）Ach胆碱+乙酸AchE新斯的明使Ach↑↑抑制AchE活性，使Ach↑，间接发挥作用。【药理作用】新斯的明作用机制机制（1）抑制AchE活性，增强Ach作用；（2）直接兴奋骨骼肌运动终板上的N2-R（3）促进运动神经末梢释放Ach。1.兴奋骨骼肌作

3、用强大。2.兴奋胃肠及膀胱平滑肌作用较强。[临床应用]1.治疗重症肌无力不良反应:较少，过量可引起“胆碱能危象”会加重肌无力症状，应注意。重症肌无力：为神经-肌肉传导功能障碍的一种慢性疾病,是一种自身免疫性疾病。体内有抗Ach受体抗体，Ach受体数目减少70-90%发病年龄：10~40岁，女性>男性。症状倾向于进行性加重。给药方法：轻症：p.o;重症或急症：i.h或i.m2.治疗术后腹气胀和尿潴留3.治疗阵发性室上性心动过速4.非去极化型肌松药(竞争性神经肌肉阻滞药)中毒的解救。主要用于重症肌无力，也用于术后腹胀和尿潴留

4、。特点：1.作用弱、起效慢、维持久(6~8h)；2.不良反应少，安全范围大。很少引起胆碱能危象。吡斯的明(pyridostigmine)毒扁豆碱（依色林，Eserine）作用特点：1.对眼的作用比毛果芸香碱强而持久，但刺激性大，用于治疗青光眼。2.易透过血脑屏障，小剂量兴奋，大剂量抑制。毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的比较毛果芸香碱毒扁豆碱作用机制（+）MR（-）AchE起效慢（30min）快（5min）维持时间短（4-8h）长（1-2天）不良反应少，刺激弱多，刺激强问题新斯的明的主要作用有（）最强的是（）A．兴奋胃肠道

5、平滑肌B．兴奋骨骼肌C．兴奋膀胱平滑肌D．增加腺体分泌E．缩小瞳孔（二）难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类包括：(1)农药：甲拌磷（3911）、对硫磷（parathion，1605）、内硫磷（systox，1059）、马拉硫磷（malathion，4049）、乐果（rogor）、敌敌畏（DDVP）、敌百虫（dipterex）(2)神经毒剂的化学毒气：如沙林（sarin）、塔朋（tabun）和梭曼（soman）等胃肠道吸收呼吸道吸收皮肤粘膜吸收[中毒途径][中毒机制]有机磷酸酯类—P与AchE上酯解部位的—OH呈共价键结合，形

6、成磷酰化胆碱酯酶（中毒酶），使AchE失去活性，体内Ach蓄积过多而引起中毒。１.急性中毒表现：M样症状、N样症状、中枢症状。M样症状①缩瞳，严重者几乎全部出现，早期可能不出现②腺体分泌增多，重者可口吐白沫，大汗淋漓。③支气管平滑肌收缩和腺体分泌增加，致呼吸困难④胃肠道，恶心、呕吐、腹痛等。⑤泌尿系统，因膀胱逼尿肌收缩而引起小便失禁。⑥心血管系统，M样作用，起心率减慢和血压下降N样作用，有时也可引起血压升高【中毒症状】广泛而多样，可分为急性毒性和慢性毒性。N样症状①N1受体被激动，神经节兴奋。在胃肠道、腺体、眼等方面，结

7、果和M样一致在心血管，心收缩力加强、血压上升。②N2受体被激动，骨骼肌兴奋，肌束颤动常自小肌肉如眼睑始，严重者呼吸肌麻痹死亡中枢症状：脑内Ach含量升高，先兴奋，后抑制，可因血压下降及呼吸中枢麻痹而死亡。２.慢性毒性表现：神经衰弱征候群和腹胀、多汗等【解救原则】清除毒物:清洗皮肤；洗胃；导泻。应用特效解毒药（1）必须及早、足量、反复使用阿托品，阿托品化阿托品化的主要表现：病人出现口干、皮肤干燥、颜面潮红、瞳孔中度扩大、心跳增加等。（2）必须和胆碱酯酶复活药合用（3）对症治疗：吸氧、人工呼吸、输液、用升压药及抗惊厥药等。【

8、常用解毒药】碘解磷定（派姆PAM）氯磷定（PAM-Cl）肟类化合物阿托品氯解磷定（PAM—Cl）水溶性高，溶液稳定，可iv或im给药，价格低廉。【药理作用】1.氯磷定与磷酰化胆碱酯酶（中毒酶）的磷酰基结合，形成磷酰化氯磷定（无毒），使AchE游离（复活）。2.直接与有机磷酸酯结合，形成磷酰化氯磷定，由尿排出。[使用原