口服制剂的生物利用度和生物等效性研究

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1、发布日期20070420栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价标题FDA《口服制剂的生物利用度和生物等效性研究:一般性考虑》介绍作者陈俊春部门正文内容审评四部审评七室    陈俊春审校I. 前言本指导原则的目的是向计划在研究性新药申请（IND）、新药申请（NDA）、简化新药申请（ANDA）及其补充申请中包括口服制剂的生物利用度（BA）和生物等效性（BE）研究内容的申办者和/或申请者提供建议。本指导原则包含的建议是关于在申请口服制剂时如何满足第320部分（21CFR320）所规定的对BA和BE的要求。该指导原则也适合于可用全身暴露测量指标来确证BA和BE的非口服给药

2、制剂（如：经皮给药系统和某些直肠给药或鼻腔给药的制剂）。我们相信本指导原则将有助于申请者合理规划为申报NDA而在IND期间进行的BA和BE研究，以及为申报ANDA而进行的BE研究和为在NDA和ANDA批准后的某些变更而进行BE研究。本指导原则对2000年10月份的指导原则进行了修订。我们在下述几个方面做了修订：(1)研究设计和溶出方法的进展；(2)BA测量指标的比较；(3)有比例关系的定义；(4)免做生物等效性研究的条件。本指导原则还有一些修改是为了澄清一些问题。我们相信这些修订给进行口服制剂BA和BE研究的申办者提供了明确的指导意见。FDA的指导原则文件，包括本指导

3、原则，都不是法律的强制要求。相反，这些指导原则代表了管理当局对某个问题当前的想法，应当看作只是建议，除非引用了具体的法规要求。FDA指导原则中所用的单词“应该”的意思是提议或建议，而不是必须要求。II. 背景A. 总论测定一个产品的BA和/或确定其BE的研究是支持IND、NDA、ANDA及其补充申请的重要内容。作为口服制剂IND和NDA的一部分，BA研究的重点是测定一种药物从口服制剂中释放并进入作用部位的过程。BA数据是对药物吸收比例以及其随后分布和消除情况的估计。BA一般可以通过测定一定时间内药物和/或其代谢产物在血液循环中的浓度，得到其全身暴露情况，由此确证BA。

4、IND期间在临床试验过程中测定的药物全身暴露情况可以作为随后BE研究的基准。确定两种产品之间BE的研究对于NDA和ANDA申报中新产品批准前发生某些变更，以及对NDA和ANDA批准后的某些变更非常重要。BE研究中，申请者对一种受试制剂和一种参比制剂（RLD）的全身暴露情况进行比较。如果两种口服制剂生物等效，那么受试制剂中的药物活性成分的吸收速度和程度必须与参比制剂相同(参见21CFR320.1(e)和320.23(b))。BA和BE研究都是法规要求的，具体取决于药物申请的类型。根据§314.94条，要求提供BE信息以保证药学等效的受试制剂和参比制剂在治疗方面等效。关于

5、BA和BE的法规要求在第320部分，该部分包括两个部分，A部分是总论，B部分有18节，包括了以下BA/BE的一般性要求：　 提交BA和BE数据的要求(§320.21)　 免做体内BA或BE研究的标准(§320.22)　 确证体内BA或BE的依据(§320.23)　 确定BA或BE的证据的类型(§320.24)　 进行体内BA研究的指导原则(§320.25)　 单剂量给药BA研究设计的指导原则(§320.26)　 多剂量给药体内BA研究设计的指导原则(§320.27)　 BA与一种急性药理学作用或临床证据之间的相关性(§320.28)　 用于体内BA研究的分析方法(§3

6、20.29)　 BA和BE要求及FDA对方案审查方面的有关问题 (§320.30)　 有关IND申请的规定的适用性(§320.31)　 确定和修订一个BE要求的程序(§320.32)　 评价实际或潜在BE问题的标准和证据(§320.33)　 分批试验和FDA认证的规定(§320.34)　 每批体外分批试验的规定(§320.35)　 BE试验记录保存的规定(§320.36)　 BA样本的保留(§320.38)　 BE样本的保留(§320.63)B. 生物利用度在§320.1中生物利用度的定义是：一种药物的活性成分从制剂中被吸收并到达作用部位的速度和程度。对于不被吸收进入

7、血液的药物，生物利用度可以通过能够反映其活性成分到达作用部位的速度和程度的测量指标来进行评价。 这个定义的重点是活性成分从一种口服制剂中释放并到达作用部位的过程。从药代动力学的角度看，当把某个制剂的BA数据与另一种溶液、混悬液或静脉制剂的BA数据相比，可估计该制剂吸收进入体循环部分占口服给药剂量的相对比例(21CFR320.25(d)(2)和(3))。另外，BA研究还可以提供其他有用的药代动力学信息，包括分布、消除、营养成分对药物吸收的影响、剂量比例关系、活性成分（也可以是无活性成分）药代动力学的线性。BA数据可间接提供一种药物进入体循环之前的特性信