糖尿病肾病的发病机制研究进展.doc

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1、糖尿病肾病的发病机制研究进展【摘要】糖尿病肾病(diabeticnephropathy，DN)是糖尿病最常见的微血管并发症，也是糖尿病患者致残与死亡的重要因素之一。随着糖尿病患病率的逐年升高，DN的患病率亦不断提高，如不积极治疗，最终可发展为终末期肾病。随着对DN发病机制研究的不断深入，新的治疗措施将不断被提出。本文简述了DN发病机制的研究进展。　　【关键词】糖尿病；糖尿病肾病；终末期肾病　　【Abstract】Diabeticnephropathyisthemostcommondiabeticmicrovascularcomplications，butalsodiabe

2、ticpatientsmaimedandkilledfactor.Withtheprevalenceofdiabetesincreasedyearbyyear，DNprevalenceratehasbeenimproved，ifnotactivetreatment，willeventuallydevelopend-stagerenaldisease.WiththedevelopmentofpathogenesisofDN，thenewtreatmentwillcontinuetoberaised.ThispaperdescribestheDNpathogenesisofp

3、rogress.　　【Keywords】Diabetesmellitus；Diabeticnephropathy；End-stagerenaldisease　　　　DN的发生发展是多因素综合作用的结果，在遗传因素与长期高血糖等环境因素相互作用下，肾小球血流量、肾小球滤过率及压力增加，肾组织缺血、缺氧，蛋白非酶糖基化，多元醇途径活化及氧化应激。这些异常情况的长期存在导致肾小球系膜基质及基底膜合成增加同时降解减少，最终导致DN的发生。　　　　1遗传因素　　　　DN具有明显的家族聚集性，但发病率在不同种族存在很大差异，且并非所有糖尿病患者都会发生DN。因此，遗传因素在决定DN易

4、感性方面起着重要作用，研究表明血管紧张素原(AGT)基因、血管紧张素转化酶(ACE)基因、醛糖还原酶(AR)基因、Glut-1基因、内皮细胞一氧化氮合酶(eNOS)基因、细胞受体β链固定区(TCRβ)基因等基因多态性与DN的发生发展有关[1]。　　　　2糖代谢紊乱因素　　　　2.1多元醇通路活跃细胞内高葡萄糖可以激活关键AR催化葡萄糖转变为山梨醇，然后在果糖还原酶的作用下转化为果糖。在高糖状态下AR活性增加，肾脏组织的多元醇代谢活跃，使山梨醇果糖过度堆积，由于山梨醇极性很强，不能自由通过生物膜，而果糖又很少进一步代谢，使细胞内山梨醇和果糖堆积，细胞内渗透压升高，细胞水肿，

5、同时细胞内肌醇和谷胱甘肽水平下降，NADH/NAD+比值增高，Na-K-ATP酶活性下降，细胞组织缺氧，内皮细胞受损，从而促使DN的发生与发展[2]。有研究提示，AR基因多态性及外周血单核细胞中ARmRNA水平与糖尿病微血管并发症相关[3]。　　2.2蛋白质非酶糖基化4在高糖环境下，许多组织蛋白可发生非酶糖基化反应，形成糖基化终产物(AGEs)。当AGEs与血管内皮细胞、巨噬细胞、血管平滑肌细胞、系膜细胞等细胞膜上的AGE受体(RAGE)结合后，RAGE作为一个信号转导受体，激活丝裂原蛋白激酶通路(MAPK)及核因子(NF)-κB信号通路(细胞增殖与炎性反应)、Ras通路

6、(应激与细胞凋亡)、Rac/Cdc42通路(细胞生长与运动)、Jak/Stat通路(基因表达调控)等[4]，上调多种生长因子，如血小板衍化生长因子、转化生长因子、碱性成纤维生长因子等，黏附分子如细胞间黏附分子-1、血管细胞黏附分子-1以及纤溶酶原活化抑制因子-1等基因表达增加，使肾小球基底膜成分交联增多。Body-white和Williams[4]研究发现肾小球基底膜AGEs的形成能引起肾小球结构改变，滤过膜电荷减少，滤过孔径增大，增加血管通透性；引起巨噬细胞迁移，刺激内皮素形成，增加Ⅳ型胶原，蛋白聚糖及纤维的合成使循环蛋白交联，交联后的蛋白更易透过滤过膜，之后堆积在系膜

7、区，导致细胞外基质扩张，血管基底膜增厚，导致肾小球硬化；AGEs形成过程中的分子重排AGE-RAGE相互作用也可使活性氧基团生成增多而参与氧化应激损伤。　3.2微血管病变微血管病变是DN出现典型临床表现的病理基础，突出表现为肾小球基底膜增厚和血管壁的滤过屏障功能受损[10]。其原因：持续肾小球毛细血管高灌注与高滤过刺激上皮细胞胶原合成增加；持续高血糖状态导致基底膜蛋白成分非酶糖基化。DN另一主要病变特点是系膜基质增多，系膜区扩大，主要与以下因素有关：肾小球血流动力学异常，毛细血管内压增高与高滤过可刺激系膜基质增多；肾小球滤过屏