腹主动脉瘤病因研究近况.doc

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1、腹主动脉瘤病因研究近况【关键词】腹主动脉　　腹主动脉瘤（AAA）多发生于55岁以上男性，是一种严重的外科疾病，一旦发生破裂后死亡率高达50%～80%，为老年人主要死亡原因之一。在60岁以上人群中，AAA发病率为2%～4%，在英格兰和威尔士每年死于AAA破裂者超过6000人［1］。2003年，Ailawadi等［2］报道在美国每年因AAA入院者为15万人，每年死亡约16000人，每年做AAA手术切除术有30000余例。　　AAA的发病是一个相当复杂的过程，有许多因素与其致病有关。AAA组织结构病变的特征为管壁中层

2、和外膜中的弹性蛋白和胶原破坏;平滑肌细胞（SMC）降解使中层变薄，以及淋巴细胞和巨噬细胞浸润等。在AAA和动脉粥样硬化时，管壁最常见的病理变化是炎性反应，但是后者主要发生在内膜和中层，而前者则于中层和外膜内。2001年，Wassef等［3］报道，AAA病理变化的特征为主动脉管壁中结缔组织蛋白水解性损害、炎症和免疫反应、管壁生物机械性应激作用和分子遗传学的改变等。　　1结缔组织蛋白水解变化　　腹主动脉管壁结构和功能，有赖于在其中层和外膜内的两种原纤维细胞基质蛋白，即弹性蛋白和胶原。中层的弹力纤维可承受生理性压力的

3、负荷;外膜内胶原纤维则能承受更高的压力。2000年，Dobrin等［4］指出弹性蛋白分解使动脉发生瘤样扩张:胶原纤维降解则导致瘤体破裂。对人体AAA研究发现，来自巨噬细胞和管壁SMC的基质金属蛋白酶（MMPs）和另一些蛋白酶，释放入细胞外基质，使管壁中层和起支撑作用的组织层面发生崩裂，终于导致AAA的形成［5］。在其他一些病变，例如肿瘤转移、风湿和骨科疾病时，也可见MMPs增加的现象;于主动脉管壁正常生理性重塑时，MMPs的表达也有波动。但是在AAA时MMPs的激活则使弹性蛋白和胶原降解。　　在人体AAA内，间

4、质胶原的分解伴有MMP-1和MMP-13表达的增加，同时，弹性蛋白酶MMP-2（明胶酶A）、MMP-9（明胶酶B）和MMP-12（巨噬细胞弹性蛋白酶）亦均有增多。MMP-12在人体近侧缘高度表达，因此有些学者认为，它可能与AAA的启动因素有密切关系。在小AAA中，MMP-2的浓度大幅度升高，提示它与AAA形成的早期阶段有关，与主-髂动脉闭塞者相比较，在AAA组织和患者血清中，MMP-9明显升高［6］。MMP-9在AAA组织中的生成量，随AAA的直径的增大而增多［7］。在AAA发生的过程中，在管壁重塑和MMPs及

5、其抑制物（金属蛋白酶组织抑制物）之间的平衡，可促使弹性蛋白和胶原分解。　　2炎症和免疫反应4　　AAA的组织学特征之一，即管壁发生巨噬细胞和淋巴细胞的广泛浸润。一般推测，这些细胞可释放出一系列细胞因子，以激活多种蛋白酶。在管壁中弹性蛋白分解的产物，是巨噬细胞浸润的趋化因子。学者们认为AAA的形成是一种自身免疫反应，因为首先在外膜有广泛的淋巴细胞和单核细胞浸润，以及免疫球蛋白G在管壁的沉积。近来在AAA管壁发现的GokDa蛋白，即可能是一种新的具有向化性的因子。同时在管壁中，由巨噬细胞和淋巴细胞生成的细胞因子显著

6、增多。这些炎症细胞因子，可导致MMPs和组织金属蛋白酶抑制物的表达和激活。Ailawadi等报道，感染也与AAA的致病因素有关，采用免疫组织化学方法可在55%的AAA中检测出肺炎衣原体。此外，在AAA患者血液中常可检出抗衣原体抗体。这种感染引起的免疫反应能加剧AAA组织中的慢性炎症［8］。　　学者们在人体和实验中发现，AAA组织趋化因子族中，一些因子的含量升高，如白（细胞）介素-8（IL-8），单核细胞化学引诱物蛋白-1（MCP-1）和正常T-细胞表达和分泌激活调控（RANTES）等［9］。因此可以认为，这些蛋

7、白分子特别是单核细胞和T-淋巴细胞，对炎性反应起重要作用，还可在AAA组织中激发免疫反应。最近，Schonbeck等［10］报道，AAA组织中的CD4+T细胞能生成抗炎症（Th2）细胞因子，如白（细胞）介素-4（IL-4）和白（细胞）介素-10（IL-10）等免疫调控细胞因子。近来，反应性氧化物和抗氧化剂在AAA形成中的作用，也日益受到重视。2002年，Miller等［11］报道在人体AAA组织中，过氧化物（O2-）较其邻近非AAA部位的管壁中增加2.5倍，比对照组的主动脉则高出10倍。Yajima等［12］报

8、道，在实验中用猪胰腺弹性酶灌注主动脉2d后，可使诱导氧化氮合酶基因的表达提高50倍;相反，与用生理盐水灌注作对照的主动脉相比较，以弹性（蛋白）酶灌注10d后，过氧化物歧化酶（一种有潜力的抗氧化剂）的表达可下调20倍。因此，在人体和实验性AAA中，基因表达的不平衡可增强氧化剂的应激作用，而反应性氧化物能激活MMPs。　　最近，Ailawadi等报道反应性氧化物可影响凋亡作用，在AAA组织