雌激素与肝纤维化研究进展

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1、万方数据外科理论与实践2009年第14卷第2期雌激素与肝纤维化研究进展张强综述周光文审校(上海交通大学医学院附属瑞金医院外科上海消化外科研究所。上海200025)关键词：雌激素；肝纤维化；模式；机制；临床应用中图分类号：R575．2文献识别码：A文章编号：1007—9610(2009)02—0235-03肝纤维化是各种慢性肝病向肝硬化发展的必经病理过程。其病理改变表现为胶原、蛋白多糖和糖蛋白等细胞外基质(extracellularmatrix，ECM)过度沉积．同时伴有肝细胞再生。Il缶床流行病学资料显示。除原发性胆汁性肝硬化和自身免疫型肝炎I‘l外．大多数肝硬化中，男性

2、发病率明显高于女性，男女发病率之比为2．3：1～2．6：1。而且男病人肝纤维化进展速度快、个体生存时间短；女病人肝纤维化进展速度慢、个体生存时间长。且多在闭经后发生．育龄期妇女很少有肝硬化发生。此外。性别(男性)作为独立的危险因子可加快慢性肝病向肝硬化发展的进程[21。上述资料均提示性激素尤其是雌二醇(estradiol。Ez)在肝纤维化发展中起抑制作用，现将其研究进展综述如下。雌激素和肝纤维化肝纤维化时ECM沉积与炎症反应或是细胞死亡有关．常伴有修复过程．是各种慢性肝病发展成肝硬化的基本病理过程。非正常ECM蛋白的源头是肝星状细胞fhepaticstellatecell

3、，HSC)，HSC位于Disse间隙，紧贴肝窦内皮细胞和肝细胞131。肝损伤时，HSC受到炎症和过氧化刺激后被激活，转化为肌成纤维细胞。激活的HSC胞浆内维生索A减少。且开始分泌a．平滑肌肌动蛋白陋．smoothmuscleactin．俚．SMA)，产生大量的ECM如I．Ⅲ型胶原酶。一、实验研究雌激素及其衍生物是有效的内源性抗氧化剂。可降低肝脏和血中的脂质过氧化水平lll，在大鼠星状细胞的体外实验中，还可抑制HSC向成纤维细胞转化。Yasuda等141用二甲基亚硝胺(dimethylnitrosamine。DMN)诱导大鼠肝纤维化模型，发现雌性的纤维化程度比雄性的低。对雄

4、性大鼠同时给予DMN和抗雌激素抗体。则炎症反应、坏死和胶原沉积比单独给予DMN要严重，而给予雌激素后，不良反应减轻。将雌性大鼠的卵巢切除，则表达Ot．SMA的星状细胞数目增多．肝纤维化指标上升，而给与雌激素后，此过程可中止。而且。还发现雌激素抑制肝纤维化存在剂量依赖性，停药后。星状细胞又开始增殖。Xu等[51用四氯化碳(carbontetrachloride，CCl4)诱导大鼠肝纤维化，并给大鼠E2应用8周，发现E2减少血清丙氨酸转氨酶(alanineaminotransferase，ALT)、天冬氨酸转氨酶(aspartateaminotransferase，AST)、

5、透明质酸(1lydumnic，HA)和·235··综述·Ⅳ型胶原(CollagenTypeIV，ColIV)，抑制肝胶原质，减少HSC的d．SMA阳性的区域，降低肝I型胶原的合成。二、临床研究Ikeda等161对慢性丙型肝炎病人作多元分析后发现，性别(男性1是与肝纤维化进程相关的一个独立因素。女性在完全绝经之前．卵巢的雌激素水平就会下降。这种下降和血中促炎症细胞因子如白介素(interleukin，IL)．1、IL-6和肿瘤坏死因子ftumornecrosisfactor,TNF)．d的含量升高有关。丙型肝炎病人这些因子的释放量要高于正常人，而生理浓度的雌激素即可抑制这些

6、促炎症细胞因子，减轻肝损伤Ill。Shimizu等t71报道．给慢性丙肝男病人予以雌激素治疗，可以降低ALT水平和肝脏铁浓度，这再次证明了雌激素对肝纤维化病人的保护作用。雌激素抗肝纤维化作用模式一、雌激素受体依赖作用模式E，通过不同机制诱导细胞变化，其核心是与雌激素结合的雌激素受体(estrogenreceptor,ER)发挥作用：雌激素弥散入细胞，与位于细胞核上的ER结合形成雌激素．ER复合物。该复合物与雌激素反应元件通过蛋白质与雌激素应答基因启动子区域的激活蛋白因子或特异性B。糖蛋白直接或间接相互作用，导致共调节蛋白(共激活剂或共抑制剂)对启动子的作用恢复，调节mRN

7、A水平和相关蛋白的形成以及相应的牛理反应．该过程发生需要数小时的时间。大鼠肝组织和HSC中都存在ER，且分为仅和B两种。Zhou等181在丙二醛诱导体外培养HSC凋亡反应的研究表明．ER特异性拮抗剂ICll82780能对抗E2抗氧化作用，并呈剂量依赖关系．提示雌激素可通过ER依赖的作用模式发挥抗肝纤维化形成的效应。同时还进一步指出HSC的ERl3对E2作出应答，而不是ERa。二、雌激素代谢产物作用模式HSC与血管平滑肌细胞(vascularsmoothmusclecell，VSMC)、心肌成纤维细胞(cardiacfibrob