炎性因子在腰椎间盘退变机制中的作用

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1、中山大学博士学位论文炎性因子在腰椎间盘退变机制中的作用姓名：叶伟申请学位级别：博士专业：外科学指导教师：刘尚礼20060515中山大学博士学位论文炎性因子在腰椎间盘退变机制中的作用专业：外科学博士生：叶伟导师：刘尚礼教授中文摘要下腰痛是骨科常见病与多发病。在下腰痛患者中，大约有40％是由椎间盘退变(Intervertebraldiscdegeneration，IDD)引起的。目前，临床上虽有保守治疗、椎间盘切除或／和脊柱融合术等手术治疗等多种方式治疗由IDD引起的疾病，但其最终并不能阻止IDD的发生，从而从根本上

2、治疗该类疾病。究其原因，主要是由于对IDD发生机制的不完全了解。目前，椎间盘退变机制的相关研究主要集中于椎间盘的生物力学改变、自身免疫因素和营养障碍等方面，对于椎间盘退变过程中的炎性因素，虽有研究，但并不透彻。根据在人体内功能的不同，炎性因子可分为促炎因子和抗炎因子两大类。其中促炎因子包括IL一1、IL一6、TNF—Q等，抗炎因子则包括IL-4、IL一10等。研究表明在正常与退变的椎间盘中，同时存在着上述两类因子的表达，而且抗炎因子IL一1、IL一6、TNF．Q等在椎间盘退变的过程中，对椎间盘基质的合成与分解、炎

3、症反应和椎间盘细胞凋亡等三方面起着重要的作用。在椎间盘基质的合成与分解方面，IL．1Q可使纤维环细胞的蛋白多糖合成减少和释放增加，亦可促进髓核基质中蛋白多糖的降解。IL一1B可减少纤维环细胞蛋白多糖的合成，且可促进髓核细胞产生MMP一2和MMP一3从而加速蛋白多糖的降解。IL一6可刺激椎间盘纤维环细胞中蛋白多糖的合成，但对髓核细胞中蛋白多糖的合成没有明显的作用。TNF—Q则可降低髓核细胞蛋白多糖、II型胶原基因的表达，减少蛋白多糖、II型胶原合成和促进蛋白多糖等的降解。在炎症反应方面，IL．1促进椎问盘合成NO、

4、IL一6和PGE2，TNF—Q则可促进髓核细胞MMP—l、MMP．3、MMP一13、ADAM—TS4和ADAM—TS5等的产生。在椎间盘中的细胞凋亡方面，IL一1可炎性因子在腰椎间盘退变机制中的作用导师：刘尚礼教授博士生：叶伟促进NO的产生，从而促进髓核、纤维环细胞的凋亡。然而，对抗炎因子在椎问盘中作用及促炎因子与抗炎因子在椎间盘中平衡关系的研究则未见报道。而且，椎间盘作为一“三明治”结构复合体，软骨终板退变亦是椎间盘退变的重要原因，有关炎性因子在软骨终板退变过程中的作用研究亦未见报道。另外，有研究报道IDD及椎

5、间盘疾病(1umbardiscdisease，LDD)与遗传因素有关，作为与椎间盘退变过程中基质改变有关的重要细胞因子——炎性因子基因位点单核苷酸多态性亦与IDD及LDD有关，其中，在芬兰人群中，IL．1Q基因坷89T>C位点中TT表型者椎间盘突出发生率为CC表型者的3倍；IL一1B基因+3954C>T位点中TT或CT表型者椎间盘突出发生率亦较CC表型者高；IL．1Q基因一889T>C、IL．1B基因+3954C>T和IL．1Ra基因+1887C>T位点同时分别存在TT、TT和CC表型时椎间盘突出的发生率亦稍高，

6、但两两同时存在则无此关联。而且，．IL一1Q基因。889T>C、IL—IRa基因+1812G>A和IL—lB基因+1954C>T位点中分别出现C、A和C等位基因时与椎间盘源性腰腿痛的发生率或严重程度有关；IL一6基因启动子彤7G>A、’572G>C和J74G>C、5号外显子+1’T>A位点为GGGA联合表型时，椎间盘源性腰腿痛的发病率亦增加。但是，人种的不同，疾病的遗传信息并不同，对汉族人椎间盘退变炎性因子相关基因的研究则未见报道。本课题旨在研究退变髓核组织中，促炎因子与抗炎因子的表达变化以及炎性因子对体外培养的

7、兔软骨终板细胞的作用，从而更深一步的了解椎间盘退变的作用机制，同时我们研究了IL一1、IL一6、TNF—Q基因单核苷酸多态性情况与汉族人IDD及LDD的关系，从而补充了汉族人LDD的遗传学基础的研究。第一部分：促炎因子与抗炎因子在退变髓核组织中的表达及其临床意义目的：观察促炎因子IL一6、TNF—Q及抗炎因子IL一4在退变髓核组织内的表达，并探讨其临床意义。方法：收集30例单节段椎间盘突出症患者及10例经前路松解手术的特发性脊柱侧弯患者的髓核组织，术前患者临床症状严重程度均予Oswestry动能障碍指数(Oswe

8、strydisabilityindex，ODI)评定，23例行MRI检查的患者，根据Schneiderman分级评定椎间盘退变程度，术后应用ELISA测定髓核组织中IL-6、TNF．O和IL一4的含量。结果：退变髓核中IL一6的含量．较对照组高、TNF—Q的含量亦较对照组高(P