骨代谢研究进展课件

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1、骨代谢研究的最新进展天津医科大学总医院内分泌科邱明才前言骨组织时刻处于骨重建的动态变化之中，即不间断的骨形成、骨吸收贯穿生命的始终。骨重建的范围非常广泛，几乎每10年成人骨骼完全再生一次。对于健康青年人，骨形成量与骨吸收量保持动态平衡。随着年龄增长，骨吸收日益占据优势，由此可导致骨质疏松等衰老性疾病的发生。骨重建的过程有赖于两大类细胞的活性：其一是成骨细胞，负责生成新骨（骨形成）；其二是破骨细胞，负责破坏旧骨（骨吸收）。成骨细胞和破骨细胞的功能存在紧密联系，成骨细胞系通过合成、分泌某些物质，继而启动和调控破骨细胞分化。骨代谢研究中的主要问题就是研究成骨细胞和破骨细胞分化和活性的调控机理，以期

2、实现骨重建的动态平衡，达到预防和治疗各种代谢性骨病的目的。骨重建的调控机理极其复杂，但尽管如此，由于人们的不懈努力，骨代谢研究领域不断有令人兴奋的发现。其中，瘦素(Leptin)与骨保护素(Osteoprotegerin,OPG)是近几年发现的两个非常值得重视的生物活性物质，骨代谢研究也因之取得了突破性进展。一、瘦素与骨形成（一）瘦素简介瘦素是由LEP基因（位于人类染色体7-q32）编码的一种由167个氨基酸组成的分泌型蛋白质，分子量约为14-16kDa。它主要由白色脂肪组织产生，棕色脂肪、骨骼肌、胃粘膜、胎盘、胎儿的心脏、骨、软骨组织等均可分泌瘦素。白色脂肪组织分泌瘦素与体内脂肪含量成正比

3、，但受多种因素调节，如胰岛素和糖皮质激素可促进其分泌，禁食和β受体阻滞剂可抑制分泌，交感神经系统通过β3肾上腺能受体发挥主要的正性调节作用。骨骼肌与胃粘膜分泌瘦素与进食和体内营养状态关系密切。瘦素主要受体重调节:瘦素进入血循环后或处于游离状态，或与瘦素结合蛋白结合，最后通过位于脉络丛的瘦素受体转运至脑脊液中。瘦素受体属于I类细胞因子受体，目前认为至少有五种同分异构体，其中最重要的是在下丘脑表达的长型瘦素受体。瘦素与下丘脑的长型瘦素受体结合后通过双向激活激酶(JAK)或信号传导和转录激活蛋白(STAT)途径传递信息，影响神经肽Ｙ等多种神经内分泌激素分泌。瘦素的生理功能包括：感受机体的营养状态,

4、进而抑制食物摄入；刺激或维持能量消耗；影响生殖内分泌系统；作为一种代谢激素促进一系列代谢过程，如胰岛素释放、脂解作用、糖的转运等。最新研究发现，瘦素可促进天然Ｔ细胞和记忆Ｔ细胞的增殖反应，促进TH1型细胞因子，抑制TH2型细胞因子产生。所以，人们普遍认为瘦素与饥饿状态下的免疫功能抑制有关。瘦素缺乏或瘦素受体缺陷可导致肥胖和垂体功能异常。研究表明，肾脏是清除瘦素的主要器官。瘦素首先以原型形式从肾小球滤过，继而肾小管摄取原尿中的瘦素并降解并随尿排出。各种肾脏疾病造成的肾小球滤过功能或肾小管功能损伤可影响瘦素从体内的清除，导致瘦素在体内的聚积，进而对机体造成各种不利影响。（二）瘦素对骨形成的调节作

5、用1.瘦素抑制骨形成的生物学效应由瘦素信号系统异常导致的垂体功能异常常合并性腺机能减退。从传统意义上讲，性腺机能减退通常可导致骨量丢失。然而，人们却惊奇地发现，瘦素基因缺陷的小鼠(ob/ob)和瘦素受体基因缺陷的小鼠(db/db)均有高出野生型小鼠2～3倍的骨总量；而且随着年龄增加，骨量改变日趋明显。迄今为止，ob/ob小鼠和db/db小鼠是唯一已知的既有性腺机能低下又有骨总量增加的动物模型。这两种动物模型对于研究骨重建的分子基础具有极高的价值。这些突变小鼠的骨量改变与瘦素信号系统缺陷导致的高胰岛素血症无关，杂合体小鼠没有高胰岛素血症但仍有骨总量增加。2.瘦素抑制骨形成的作用机理骨形态计量学

6、分析发现，瘦素通过对成骨细胞的作用而抑制骨形成；瘦素对破骨细胞的分化和功能没有明显影响。一个非常重要的发现是，ob/ob小鼠和db/db小鼠成骨细胞数量正常。由此可见瘦素对成骨细胞的分化没有影响。如果瘦素对骨有局部作用，那么瘦素肯定是影响已分化的成骨细胞，而不是其祖细胞。但是，已分化的成骨细胞表面没有发现瘦素受体表达；就这一点而言，db/db小鼠与野生型小鼠的成骨细胞培养研究没有发现显著不同。这些数据表明，瘦素不是直接作用于成骨细胞。进一步研究发现，ob/ob小鼠脑室内注射瘦素可完全逆转骨量改变。由于脑室内注射不影响瘦素的血浆浓度，该项研究可证实瘦素通过中枢神经系统调控骨形成，作用的部位很可

7、能在下丘脑。野生型小鼠脑室内注射瘦素可导致骨量丢失，更表明了瘦素对骨量的中枢性调节是生理性的。由此推论，如果说瘦素介导的下丘脑或神经中枢的生理性调控参与骨重建过程，那么诸如骨质疏松等代谢性骨病也存在瘦素介导的中枢性调控。瘦素作用机理示意图Osteoblastmaturationandhypothalamicregulationofboneformation.(a)Ihh(Indianhedgehog)andC