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1、1细胞信号转导异常与疾病2第一节细胞信号转导系统概述细胞通讯（cellcommunication）：指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。细胞通讯主要有三种方式：№1细胞间隙连接№2膜表面分子接触通讯№3化学通讯3细胞间隙连接膜表面分子接触通讯化学通讯4化学通讯可分为4类：5细胞通过胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能的过程称细胞信号转导(CellularSignalTransduction)。其含义即是细胞间通讯的信号或外界环境因子作用于细胞表面(或胞内)受体后,如何跨
2、膜传递形成第二信使,及其后的信息分子级联传递、诱导基因表达和引起生理反应的过程。细胞信号转导的概念¤6根据受体存在的部位,可将细胞信号转导分为两类:膜受体介导的跨膜信号转导和核受体介导的细胞信号转导。水溶性信息分子如肽类激素、生长因子及某些脂溶性信息分子（如前列腺素）等与膜受体结合，进而经胞内信号转导的级联反应将细胞外信息传递至胞浆或核内，调节靶细胞功能，这一过程称为跨膜信号转导。7控制信号转导蛋白活性的方式：1.通过配体调节2.通过G蛋白调节G蛋白分子开关3.通过可逆磷酸化调节8细胞信号转导系统的主要组成元件1，信号分子：主要包括细胞外因子(生长因
3、子,细胞因子,激素和神经递质,抗原,粘附分子)、环境刺激因子(电磁,电离辐射,光,压力，声等)、胞内代谢产物(H+,腺苷等)等。2,信号接受分子:主要包括细胞表面受体(酪氨酸蛋白激酶受体,与G蛋白关联的受体,与酪氨酸蛋白激酶联系受体,细胞因子受体,粘附分子受体,其他如丝/苏氨酸激酶受体,离子通道受体等)、胞内非受体型蛋白激酶。3，胞内级联反应蛋白分子：G蛋白,SH2/SH3,PH,DeathDomain等.94，第二信使：cAMP,cGMP,IP3,Ca++,DG.5，效应分子：离子通道,基因水平的调控.细胞信号转导系统的主要组成元件10细胞信号转导
4、的类型或通路及机制¤我们将信号转导过程人为地划分为三部分:1,生物信号的跨膜传递;2,胞内信号的传递放大;3,细胞效应及信号的调节与终止.11生物信号的跨膜传递生物信号的跨膜传递有以下几条途径或方式:1,G蛋白介导的信号转导途径;2,受体型酪氨酸蛋白激酶(RPTK)介导的信号传递;3,非受体PTK信号传导途径;4,配体跨膜信号转导途径;5,受体/非受体丝/苏氨酸激酶信号;6,其他如新发现与肿瘤相关的信号跨膜机制有Wnt/winglessPathway,NotchPathway,etal.也有以胞内信使分类的，各信号通路间存在Cross-Talk121
5、,G蛋白偶联受体的信号转导途径:胞外信号作用于相应受体后,活化G蛋白—一方面G蛋白构型的改变使GTP与G蛋白紧密结合,另一方面G蛋白的亚基解离形成活化的α-GTP复合物和βγ二聚体,由α-GTP调控效应酶(腺苷酸环化酶、磷脂酶C/A2、cGMP-PDE等)的活性.效应酶激活后产生第二信使—cAMP,cGMP,IP3,DAG。详见下图：13R·Gαβγ·GDPLGDPLRH·GαβγGTPMg2+Gαβγ·GDPa·GDPas·GTPEffectPMg2+βγRLG蛋白的生理激活模式R为G蛋白偶联受体(GPcRs),L为激动剂14光视紫红质（光R）Gt
6、Gtaβ-RGsaGCAC激动剂α2-R，M-RGiPLCβα1-R，内皮素-RGqa?(+)(-)(+)(+)cGMP-PDEcGMP↑cAMPPIP2ATP细胞外细胞膜细胞内cGMP↓GPKPKADG肌浆网、内质网Ca2+释放IP3IP4（Ca2+通道）Na+通道关闭靶蛋白磷酸化靶基因转录酶蛋白磷酸化PKCPKCa2+·CamPKCa2+细胞效应G蛋白信号传导途径152,受体酪氨酸蛋白激酶途径:受体主要包括生长因子、胰岛素受体等，由50多种跨膜受体组成的超家族（FIG）。该类受体有位于细胞膜外侧的配基结合部位、一个疏水的单链跨膜片断和一个位于胞内
7、的酪氨酸激酶催化部位组成。当生长因子与胞外的配基结合部位结合后，受体发生二聚体化并催化胞内酪氨酸残基自身磷酸化，其酪氨酸激酶被活化使底物发生磷酸化。其底物是一类含SH2结构组成的蛋白（PP66c-src,GTPase-ActivatingProtein,PI3K等信号传导蛋白)。如下图：16HumanTyrosineKinasesFamily17EGF受体PTK二聚化受体PTK-P细胞膜·受体PTK-PGF连接蛋白Grb2PLCγ靶蛋白磷酸化PIP2IP3Ca2+DGRas·GTPRas·GDP激活RafMAPK·K（MEK）（MAPK·K·K）MA
8、PK（ERK）P-TyrP-ThrC-Jun、C-Fos、C-Myc-P-Ser/Thr核糖体S6蛋白激酶（
