药学专业毕业论文 外文翻译_2

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1、本科毕业论文(设计)外文翻译学院专业药学姓名学号指导老师职称合作老师职称外文题目（原文）Preclinicalevidenceforabeneficialimpactofvalproateontheresponseofsmallcelllungcancertofirst-linechemotherapy译文：丙戊酸用于一线化疗治疗小细胞肺癌的有效性的临床依据Preclinicalevidenceforabeneficialimpactofvalproateontheresponseofsmallcelllungcancerto

2、first-linechemotherapyRolandHubaux,FabianVandermeers,CeciliaCrisanti,VeenaKapoor,Arse`neBurny,Ce´lineMascaux,StevenM.Albelda,LucWillems摘要:小细胞肺癌（SCLC）的预知性特别低，处于蔓延期的病人能够一直活到两年后的比例不到5%。我们假设小细胞肺癌化疗的疗效可以通过组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂来提高，是基于它们干扰赖氨酸乙酰化和如何改变基因表达的能力。这个研究的目的是通过结合标准化疗一线疗

3、法（顺铂+依托泊苷）来评价组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂（丙戊酸钠：丙戊酸）在小细胞肺癌癌细胞上的抗癌功效。我们了解到，丙戊酸（VPA)能诱发小细胞肺癌细胞系的细胞凋亡并且能够提高顺铂联合依托泊苷的疗效，两者的线粒体和受体死亡途径都参与了VPA诱发细胞凋亡的机制。正如组蛋白去乙酰化酶所预期的效果，丙戊酸使组蛋白H3高度乙酰化。丙戊酸促进细胞凋亡的机制原理包括P21的诱导，Bcl-xL的诱导，投标的分裂，H2AX和蛋白质激酶的磷酰化，由于丙戊酸的存在，蛋白基因从细胞质到线粒体改变以及在18kDa同工型里裂开。细胞色素c是从线

4、粒体中释放注入细胞质的。通过基因芯片分析转录组学表明了丙戊酸转录调节基因（Na+/K+ATP酶,Bcl-xL）涉及顺铂和依托泊苷的药物抗性。最终，丙戊酸联合顺铂和依托泊苷的有效性得到了小细胞肺癌细胞嫁接到严重联合免疫缺损小鼠的临床潜伏期模型的支持。总之，这些数据表明，丙戊酸增加了顺铂和依托泊苷的抗癌活性，小细胞肺癌的标准一线化疗方案的两个组成部分。1.介绍肺癌是世界范围内引发癌症相关性死亡的第一原因，每年有超过一百万的人死于此病。尽管在放疗和化疗上有所改善，但是五年来的生存率仍然低于15%。小细胞肺癌的发生率与以前的20-25

5、%相比已经下降到低于15%。然而，小细胞肺癌蔓延期的病患，是任何组织学亚型中最低的一个生存整体——存活两年及其以上的少于5%。由于癌细胞的快速散播性，手术治疗小细胞肺癌是极少有成效的，且极为罕见的。对于局限期的小细胞肺癌，标准的疗法包括将化疗和放疗联合起来同步使用，紧接着预防性头颅放射性治疗（经皮冠状动脉介入治疗）。广泛用于蔓延期疾病的方法是采用化疗方法治疗，当患者症状得到全部或部分缓解时采用预防性头颅放射疗法。对目前一线病人的黄金标准化疗是采用含铂方案包括顺铂（一种DNA交联剂）和依托泊苷（一种拓扑异构酶Ⅱ的抑制剂）。尽管极

6、少被治愈，至少在一线治疗上，小细胞肺癌对化疗和放疗都是很敏感的，在广泛治疗期上起作用的比例达到60%和70%。然而，处于缓解期的癌细胞是短暂生存的，其二线疗法大约有20%的产量反应率，以及25周的半衰期。在这种情况下，需要改善并提高小细胞肺癌的化疗疗效，这点是显而易见的，故将这个内容放在首位进行陈述则更为合理。在从学术著作和实验里得到证据的基础上，我们假设药物抗性可能由于表观遗传改变导致凋亡通路产生缺陷。因此，调控表观遗传变化，可能会提高小细胞肺癌化疗疗效，这可能是干扰了表观遗传修饰，例如组蛋白去乙酰化，使用相对特定的且可逆的

7、抑制剂。在越来越多的组蛋白去乙酰化酶抑制剂中，丙基戊酸钠（丙戊酸）的最大优势是它作为治疗人类癫痫和双相性精神障碍已有确定疗效的药物已经被使用了数十年。此外，丙戊酸具有适宜的药代动力学特征且呈现出的仅有的中度毒性在这种抗癌治疗的背景环境下是可以被接受的。丙戊酸类似物的分析已经确定了抗肿瘤特性和组蛋白去乙酰化酶抑制剂之间的一种密切相关性。丙戊酸结合于赖氨酸去乙酰化酶的口袋催化，经由它的硝酸通道混杂着锌离子并且抑制他们的活动。通过抑制组蛋白去乙酰化酶，丙戊酸支持组蛋白氨基末端的高度乙酰化，还原DNA的负电荷和降低DNA的亲和力，导致

8、其解凝并且激活转录。在细胞里，丙戊酸的调剂活动较广泛，包括增殖，凋亡，变异。以提高小细胞肺癌的一线治疗疗效为目标，我们通过细胞培养和异种移植小鼠模型来评估丙戊酸对于提高顺铂和依托泊苷的抗癌效果的能力。2.材料和方法2.1细胞培养条件由芭芭拉坎普尔博士提供的BKT细胞是从病人身