冠心病心力衰竭患者外周血单核细胞toll样受体4的表达及阿托伐他汀干预后的变化

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1、汕头大学医学院硕士学位论文学位论文原创性声明本论文是我个人在导师指导下进行的工作研究及取得的研究成果。论文中除了特别加以标注和致谢的地方外，不包含其他人或其它机构已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在论文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律责任由本人承担。作者签名：日期：年月日学位论文使用授权声明本人授权汕头大学保存本学位论文的电子和纸质文档，允许论文被查阅和借阅；学校可将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其它复制手段保存和汇编论文；学校可以向国家有关部门或机构送交论文并授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的全部或

2、部分内容。对于保密的论文，按照保密的有关规定和程序处理。本论文属于：保密（），在年解密后适用本授权声明。不保密（）。（请在以上括号内打“√”）作者签名：导师签名：日期：年月日日期：年月日PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建www.fineprint.cn汕头大学医学院硕士研究生学位论文第一章前言1.1研究背景许多年来，人们一直在尝试用一个统一的理论模型来解释CHF的发病机制，但没有一个经受住考验，这是因为从准确定义的角度来说，心衰本身是一个基于不同的遗传和环境因素背景下，集解剖、功能、生物学变化于一身的高度概括。在过去的十余年里，神经体液机制及心室重构理论的提出可谓是

3、心衰病理生理机制认识上的重大突破。从病理生理的角度出发，这些神经内分泌激素的过度激活促进了心室重构的进行性发展。采用了拮抗神经内分泌激活的措施，如ACEI和p受体阻滞剂，以及新近提倡的醛固酮拮抗剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。这些针对改善心肌细胞生物学性状的治疗为改善CHF的长期预后做出了重要贡献，但仍不能完全阻断CHF的进行性发展。提示CHF的病理生理机制还有待进一步阐明。近年来，大量的证据提示免疫及炎症反应通过一些炎症介质——主要是促炎症细胞因子也参与了CHF的发生发展。炎症介质包括了多种生物活性分子，介导了许多炎症及免疫病理过程，因此使炎症及免疫二者紧密地联系在一起。近十年来大量的研究

4、发现，CHF时机体外周血中以及心肌局部有大量的炎症介质活化，如肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α，TNF-α)；白细胞介素类(interleukin-1p，IL-1p，即白细胞介素-1p、6等)；粘附分子类，如细胞间粘附分子-1、血管细胞间粘附分子-1等；趋化因子类，如单核细胞趋化蛋白-1(monocytechemoattractantprotein-1，MCP-1)、IL-8等；补体类以及一些免疫相关蛋白如核转录因子一等。这些炎症介质的异常活化独立于心衰病因，成为不同原因CHF后期的共同特征。目前的资料提示，这些炎症介质可通过多种环节干扰心肌细胞的生物学功能，

5、如负性肌力、促进心肌细胞肥大、凋亡、坏死，参与细胞外基质代谢等。研究心衰从代偿到失代偿是如何发生及何时发生将对最终阐明CHF发病机制起到关键性作用。也正是基于上述关于促炎症细胞因子等多种炎症介质在CHF发展中作用的认识，人们开始想到，在CHF发生发展中有可能存在着免疫激活的介入，其联合其他多种因素共同参与CHF的发展，这可能是CHF由代偿到失代偿转变的重要机制。免疫系统是机体防御病原体入侵的第一道防线，它在宿主对微生物的识别以及清除、细胞凋亡与坏死、炎症等方面有着重要作用。模式识别受体是存在于固有免疫细胞表面的1PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建www.finepr

6、int.cn汕头大学医学院硕士研究生学位论文能识别病原微生物或宿主凋亡细胞表面某些共有的特定分子结构的受体。其主要包括甘露糖受体、清道夫受体、Toll样受体（toll-likereceptors,TLRs）。其中TLRs被证明为天然免疫的关键模式识别受体；每种TLR识别一个成分广且大量的特殊配体库(内源性和外源性)后，始动相应的特定信号转导途径，激活人体的免疫应答。TLRs除了在免疫细胞表面表达，还可在其他组织表达，其中包括心血管系统。越来越多的证据证实，作为连接心血管疾病和免疫系统的一座桥梁，模式识别受体的激活对心血管疾病包括心衰等的发生发展都有很重要的作用。FrantzStefan的

7、研究小组证实TLR4在非特异性免疫细胞包括心肌细胞，微血管内皮细胞中存在表达，且在LPS刺激后TLR4的mRNA表达升高，在进展型的心衰病人的心肌层中也发现表达增加[2-3]。IRAK1和NFkB（TLRs信号传导途径的重要配体）在心肌缺血时可被激活，这在实验模型和心衰患者中均可发现[4-6]。还有报道称单核细胞的TLR4在急性心梗继发心衰中被激活[7]。当机体遭受缺血/再灌注损伤或全身性炎症时，心肌细胞可表达一些前炎症和抗炎症因子