egfr基因靶向治疗

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1、EGFR基因靶向治疗主要内容一、EGFR蛋白的正常结构与功能二、EGFR在肿瘤中的变异三、针对EGFR进行肿瘤靶向治疗的的药物四、EGFR靶向治疗当中产生的耐药问题五、检测EGFR基因变异的临床诊断一、EGFR蛋白的正常结构与功能表皮生长因子受体（Epidermalgrowthfactorreceptor），简称为EGFR、ErbB-1或HER1。是ErbB受体家族家族的成员之一。erbB家族为受体酪氨酸激酶，是一类具有跨膜结构的酶蛋白，包括HER1/EGFR/erbB-1、HER2/erbB-2、HER3/erbB-3、

2、HER4/erbB-4四个成员。由于EGFR的酪氨酸激酶活性，可以调节细胞的生长、增殖，分化，迁移，并且与肿瘤的发生有关。EGFR是一种跨膜蛋白，由三个部分组成：①细胞外结构域：是配体的结合位点；②单次跨膜的疏水α螺旋区；③细胞质部分：有自磷酸化位点、和酪氨酸蛋白激酶(RTK)活性结构域。受体激活：当EGF同受体细胞外结构域结合位点结合后，受体被激活，导致两个EGF受体单体形成二聚体，使酪氨酸自我磷酸化，激活细胞质部分的酪氨酸激酶。配体：表皮生长因子(EGF)、转化生长因子α(TGFα)、双向调节蛋白(AR)、β-细胞素(

3、BTC)、肝素结合EGF样生长因子(HB-EGF)、表皮调节素(EPR)等。信号通路激活：二聚体自磷酸化之后酪氨酸激酶活性增强，下游信号通路的蛋白质可与EGFR上磷酸化的酪氨酸位点结合，分别引起细胞内不同的信号应答，从而引起一系列生物效应，调节细胞的生长、增殖，分化，迁移，与肿瘤的发生。主要激活的信号通路有：JAK/STAT、PI3K/AKT、RAS信号通路。EGFR失活：膜表面没有与配体结合的EGFR单体，可被内吞至细胞内部，被内吞的EGFR一部分被细胞降解，一部分重新回到细胞膜上。细胞膜上EGFR的半衰期为30分钟。二

4、、EGFR在肿瘤中的变异EGFR在肿瘤细胞中的变异：数量变异结构变异数量变异：正常情况下，一个细胞上会有4*10^4~1*10^5个EGFR分子。肿瘤细胞中，可观察到每个细胞有2*10^6个EGFR分子。在许多肿瘤细胞中，都有EGFR异常高表达现象。当细胞膜上有高浓度的EGFR单体时，EFGR分子可在没有配体的情况下自行聚合形成二聚体，并且二聚体可自我激活，激活下游的信号通路。基因变异：EFGR基因位于第七号染色体的短臂上。EGFR的酪氨酸激酶活性位点，主要是位于第18号外显子到第24号外显子之间。此区域的突变会影响EGF

5、R的酪氨酸激酶活性。基因变异：45%是第19号外显子缺失变异；40%是发生在第21号外显子上的L858R变异（第858号氨基酸残基由亮氨酸变成了精氨酸）；变异的EGFR不需要与配体结合就拥有了持续的酪氨酸酶活性。三、针对EGFR进行肿瘤靶向治疗的的药物特异性针对肿瘤细胞进行靶向治疗，可以从分子水平逆转肿瘤细胞的恶性生物学行为。靶向治疗具有靶向性强、特异性高和毒副作用低等特点，并能增强放、化疗疗效，代表着肿瘤治疗领域的最新发展方向。单克隆抗体(Mab)：西妥昔单抗、帕尼单抗、尼妥珠单抗。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）：吉非替尼、

6、厄洛替尼、埃克替尼；阿法替尼；塔格瑞斯。副作用：皮疹、瘙痒、腹泻、肠道溃疡。单克隆抗体：抗体可特异性地识别EFGR，阻断了配体与EGFR的结合，从而阻断了配体对EGFR的激活作用，抑制了EGFR的酪氨酸激酶活性。同时还可促进EGFR的内吞机制，减少膜表面的EGFR数量。对野生型、变异型EGFR均有效。西妥昔单抗（Cetuximab，商品名爱必妥、尔必得舒、艾比特思）。是第一个FDA批准抗EGFR的单抗药。由德国默克里昂公司出品。是一种人/鼠嵌合单克隆抗体。可用于治疗转移型结肠直肠癌和头颈部肿瘤。帕尼单抗（Panitumum

7、ab，商品名Vectibix）是第一个完全人源化单克隆抗体与EGFR具有高亲和性，用于治疗化疗失败后转移性结直肠癌。尼妥珠单抗（Nimotuzomab，商品名泰欣生）是我国第一个用于治疗恶性肿瘤的功能性单抗药物，用于与放疗联合治疗EGFR)表达阳性的III/IV期鼻咽癌。酪氨酸激酶抑制剂TKI：TKI与ATP竞争EGFR的酪氨酸酶活性中心，阻止酪氨酸激酶活性的激活，从而抑制EGFR对下游信号通路的激活作用。易瑞沙（Iressa，通用名Gefitinib）EGFR的可逆抑制剂，用于治疗晚期非小细胞肺癌，尤其化疗失败后的非小细

8、胞肺腺癌。阿斯利康公司易瑞沙/印度易瑞沙第一代TKI类药物对19号外显子缺失变异和L858R变异（第858号氨基酸残基由亮氨酸变成了精氨酸）的EGFR疗效更为显著。塔格瑞斯（Tagrisso）由FDA2015年11月批准上市的第三代TKI类靶向药物。由阿斯利康研发。对于有T790M耐药突变的EGFR有很