口服缓释制剂研发中需要关注的几个问题

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1、栏目标趣作者部门正文内容化药药物评价>>临床安全性和有效性评价口服缓释制剂研发中耑要关注的几个问题张哲峰审评三部张竹峰摘要：本文就口服缓释制剂的技术审评中立题依据、处方工艺、质虽控制、临床试验等方而的几个叫题进行讨论，以期引起相应关注。关键词：n服缓释制剂处方工艺质虽校制临床试验口服缓释制剂系指用药活能在较氏时间内持续释放药物的口服制剂，其中的土药按适当的速度缓慢释放并被吸收。有减少服用次数，从而方便使用；避免血药浓度频繁出现“峰谷现象”，存利于降低超过治疗血药浓度范围球致的毐副作川，乂能较长时间保持在釘效浓度范围（治疗窗）之内以维持疗效的优势。在降低毐副作用，减少用药次数，延长

2、治疗作用持续吋间，改善用药的依从性等方面优于普通制剂。们这类制剂的研发不同于普通制剂，为了既能获得可靠的治疗效果，乂不致引起突然释放所带来的毐副作用的危险性，须在产品的设计、研究、试制、生产等环节避免主药灾释或产品质坫的均--忱和制备.[:艺的重现性不佳带來的安全性隐患，对某些问题的忽视往往会给研发工作的进行带來凼惑，M•至给临床试验或上市后的临床应用带來安全性风险。本文简要讨论其屮几个仍得关注的M题，以期引起人家的重视。一、立题依据并非所甸药物都适合制成缓释制剂，其立题应依据临床需要、药物的理化性质、胃肠道生理状态对药物吸收影响、药物药效孚和药代动力孚特征等进行系统考虑。临床需

3、要系抬开发缓释制剂应有临床葙础，从生理学、药物药效学和药物药代动力学等方而进行系统考虑。在临床治疗学方而，毐性大、治疗窗窄、血药浓度与药效没舟相关性的药物不宵制成缓释制剂：•般情况下，缓释制剂的临床适应症与荇通制剂并不完金相同，如阿奇榣索、环丙沙虽等的缓释制剂的临床适应症较其荇通制剂进行了较大限制：如果缓释制剂的规格或用京明敁超过普通制剂，尚需考虑艽安全性是否得到药理诗理学的充分支持；某些浓度依赖型抗生索，其抗盟效果依赖于峰浓度，原则上不适宜制成缓释制剂，否则反而可能诱导细阐耐用性的产生；在药物理化性质和生物学性质方面，溶解度差、剂虽很大、半哀期很短或很长、吸收不规则或吸收差、体

4、內吸收部位受限的药物制成II服缓释制剂应特别慎重，必需充分考虑制成缓释制剂后对溶山、吸收、蓄积效应等的改变或影响。近年来，缓释制剂技术的发展很快，以往对1:1服缓释制剂药物选择的一些"限制”己右所突破，如首过作用强的药物也有-些被开发为缓释制剂（如咨萘洛尔、美多洛尔和抄罗帕酮等），一些半袞期过长或很短的药物、某些抗生索以及一些成媳性药物等也在不断地开发为缓释制剂，（H.这也并不是说可以不加选择地随意开发缓释制剂。对上述类别的药物.尤其足在W内外符家研制此类制剂时，应在立题前，充分调研省关文献资料甚衆进行试验研宂、分析类比已上帘冋类药物制剂的具体情况以牮握足够的相关信息,常握充分的

5、立题依据。比如，在缓释制剂的设计中，药物的水洛性、汕水分配系数、化学稳定性以及蛋白结合率等理化性质和生物7性质对缓释制剂释药行力的控制会产生明显影响，须做充分的考虑和研宄；此外生理因紊对缓释制剂的设计也产生卷巫嬰影响，对其给药部位、n肠蜣动、首过效应、血流供应、病人疾病状态、药物作川的靶器官等生理因素也需充分考虑。二、处方工艺的研宂处方工艺的研宄是门服缓释制剂研发的物质基础，也是其乂键之处，制备工艺可采用多种成熟的制剂技术，比如常用的背架缓控释技术、膜渗透泵技术、胃内滞留技术和包衣缓释技术等。具体情况需要根据主药化合物的理化性质、生物学性质以及选择的剂型等㈥索确记，需要注意的足选

6、择制备工艺吋尚需考虑到将來工业化生产的可行性，比如为避开专利保护，采用的技术难以规模化生产，尤其对于规格高于普通制剂最高单次川萤的品种，将来工业化生产时可能会因产品批间芾现性和批lAl均•性不能冇效保障而造成个别产品主药含虽过岛或产生'欠释等而带來安金性隐患：同时采用的制剂技术与产品剂型不协调也会成为研发丁作中的困感，如采川微丸的粉木层积包衣技术制备缓释颗粒剂，则会存在逊从颗粒剂还足微丸剂技术要求的困惑。释放度考汽是门服缓释制剂研发的巫点内容，也是处方工艺筛选的巫要指标。通常主要以达到预期的体外释放行力作力临床前处方工艺筛选的目标，体外释放行力与采川的释放度测定条件（方法、介质、

7、转速等）密切相关，在不同的释放度测定条件下，产品可能呈现不同的体外释放行力。考查在研制剂足否具有预期的缓释效果，或是否与上衔产品具有相同释放行为，需要考奔不冋释放条件（装罝、释放介质、转速等〉下的释放行为，其屮考齐不同pH值（模拟H肠道的.生理环境，如pH1.2的盐酸溶液、PH4.5、6.8的缓冲液）条件下释放行为对于了解制剂对n服后遇到的生理环境的敏感性和不同处A在不M释放介质中释放行为的差别具省重要意义，需要综合考虑得到的试验结果，总体把握其释药特征。-•般情况下，释放行为的