细胞信号转导及疾病

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1、细胞信号转导与疾病一、基本要求1．掌握细胞信号转导的概念2．熟悉细胞信号转导不同环节的异常与疾病的关系3．了解细胞信号转导异常性疾病防治的病理生理基础二、知识点纲要（一）细胞信号转导的概念指细胞通过胞膜或胞内受体感受信息分子的刺激，经细胞内信号转导系统转换，从而影响细胞生物学功能的过程。水溶性信息分子及前列腺素类（脂溶性）必须首先与胞膜受体结合，启动细胞内信号转导的级联反应，将细胞外的信号跨膜转导至胞内；脂溶性信息分子可进入胞内，与胞浆或核内受体结合，通过改变靶基因的转录活性，诱发细胞特定的应答反应。（二）细胞信号转导的主要途径1．G蛋白介导的信号转导途径G蛋白可与

2、鸟嘌呤核苷酸可逆性结合。由a、b和γ亚基组成的异三聚体在膜受体与效应器之间起中介作用。小G蛋白只具有G蛋白a亚基的功能，参与细胞内信号转导。信息分子与受体结合后，激活不同G蛋白，有以下几种途经：（1）腺苷酸环化酶途径通过激活G蛋白不同亚型，增加或抑制腺苷酸环化酶（AC）活性，调节细胞内cAMP浓度。cAMP可激活蛋白激酶A（PKA），引起多种靶蛋白磷酸化，调节细胞功能。（2）磷脂酶途径激活细胞膜上磷脂酶C(PLC)，催化质膜磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）水解，生成三磷酸肌醇（IP3）和甘油二酯（DG）。IP3促进肌浆网或内质网储存的Ca2+释放。Ca2+可作为第二信使

3、启动多种细胞反应。Ca2+与钙调蛋白结合，激活Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶或磷酸酯酶，产生多种生物学效应。DG与Ca2+能协调活化蛋白激酶C（PKC）。2．受体酪氨酸蛋白激酶(RTPK)信号转导途径受体酪氨酸蛋白激酶超家族的共同特征是受体本身具有酪氨酸蛋白激酶（TPK）的活性，配体主要为生长因子。RTPK途径与细胞增殖肥大和肿瘤的发生关系密切。配体与受体胞外区结合后，受体发生二聚化后自身具备(TPK)活性并催化胞内区酪氨酸残基自身磷酸化。RTPK的下游信号转导通过多种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的级联激活：（1）激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK），（2）激活蛋白激酶C

4、（PKC），（3）激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K），从而引发相应的生物学效应。3．非受体酪氨酸蛋白激酶途径此途径的共同特征是受体本身不具有TPK活性，配体主要是激素和细胞因子。其调节机制差别很大。如配体与受体结合使受体二聚化后，可通过G蛋白介导激活PLC-β或与胞浆内磷酸化的TPK结合激活PLC-γ，进而引发细胞信号转导级联反应。4．受体鸟苷酸环化酶信号转导途径一氧化氮（NO）和一氧化碳（CO）可激活鸟苷酸环化酶（GC），增加cGMP生成，cGMP激活蛋白激酶G（PKG），磷酸化靶蛋白发挥生物学作用。5．核受体信号转导途径细胞内受体分布于胞浆或核内，本质上都是配体调

5、控的转录因子，均在核内启动信号转导并影响基因转录，统称核受体。核受体按其结构和功能分为类固醇激素受体家族和甲状腺素受体家族。类固醇激素受体（雌激素受体除外）位于胞浆，与热休克蛋白（HSP）结合存在，处于非活化状态。配体与受体的结合使HSP与受体解离，暴露DNA结合区。激活的受体二聚化并移入核内，与DNA上的激素反应元件（HRE）相结合或其他转录因子相互作用，增强或抑制基因的转录。甲状腺素类受体位于核内，不与HSP结合，配体与受体结合后，激活受体并以HRE调节基因转录。（三）细胞信号转导异常与疾病1．信息分子异常指细胞信息分子过量或不足。如胰岛素生成减少，体内产生抗胰

6、岛素抗体或胰岛素拮抗因子等，均可导致胰岛素的相对或绝对不足，引起高血糖。2．受体信号转导异常指受体的数量、结构或调节功能改变，使其不能正确介导信息分子信号的病理过程。原发性受体信号转导异常，如家族性肾性尿崩症是ADH受体基因突变导致ADH受体合成减少或结构异常，使ADH对肾小管和集合管上皮细胞的刺激作用减弱或上皮细胞膜对ADH的反应性降低，对水的重吸收降低，引起尿崩症。继发性受体异常指配体的含量、pH、磷脂环境及细胞合成与分解蛋白质等变化引起受体数量及亲和力的继发性改变。如心力衰竭时，β受体对儿茶酚胺的刺激发生了减敏反应，β受体下调，是促进心力衰竭发展的因素之一。3

7、．G蛋白信号转导异常如假性甲状旁腺机能减退症（PHP）是由于靶器官对甲状旁腺激素（PTH）的反应性降低而引起的遗传性疾病。PTH受体与Gs耦联。PHP1A型的发病机制是由于编码Gsα等位基因的单个基因突变，患者GsαmRNA可比正常人降低50%，导致PTH受体与腺苷酸环化酶（AC）之间信号转导脱耦联。4．细胞内信号的转导异常细胞内信号转导涉及大量信号分子和信号蛋白，任一环节异常均可通过级联反应引起疾病。如Ca2+是细胞内重要的信使分子之一。在组织缺血-再灌注损伤过程中，胞浆Ca2+浓度升高，通过下游的信号转导途径引起组织损伤。5．多个环节细胞信号转导异常在疾病的