21.离子通道概论及钙通道阻滞药

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1、1Chapter21离子通道概论及钙通道阻滞药IntroductiontoIonChannels&CalciumChannelBlockers2第一节离子通道概论位置：细胞膜蛋白质功能：离子进出细胞之用意义：电活动的基础（RP、AP）调节：膜电位，受体分类：电压门控、化学门控；Na+，K+，Ca2+，Cl-等状态：静息，激活，失活3一、离子通道研究简史Patch-clamp技术新药开发Na+,Ca2+,K+,Cl-等电流分子生物学技术单细胞电流记录离子通道的结构与功能药物作用机制基因克隆及蛋白表达通道蛋白功能测定4ErwinNeherBertS

2、akmann◎1976-1981开创膜片钳技术◎1991诺贝尔生理或医学奖Patchclamp5Patch-clamp(膜片钳)技术探头计算机模数转换膜片钳放大器样品池单细胞6Patch-clamp(膜片钳)技术K+Ca2+Na+++-电极电极--7二、离子通道的特性(1)选择性（selectivity）Na+通道，K+通道，Cl-通道,Ca2+通道(2)门控性（gating）化学门控：膜外侧化学信号控制电压门控：膜两侧电位差控制激活门激活门激活门失活门失活门失活门Na+Ca2+K+静息态失活态激活态复活离子通道的门控特征除极化复极化9三、离子通

3、道分类（一）根据激活的方式分类：1、电压门控离子通道(voltagegatedchannels)Voltage-dependent；Time-dependent2、化学门控离子通道(ligandgatedchannels)递质与蛋白分子上的结合位点结合而开启（二）根据选择通透的离子分类钠通道、钙通道、钾通道、氯通道101、钠通道(sodiumchannels)均为电压门控离子通道。已克隆9种基因功能：维持细胞膜兴奋性及传导性位置：心脏、神经、肌肉细胞特征：①电压依赖性②激活、失活速度快③有特异性激动剂和阻滞剂112、钙通道(calciumchan

4、nels)1、电压门控性：LTNPQR亚型已确定心肌细胞存在L-型和T-型两种是外钙内流的主要途径2、受体调控性：IP3Rs，RyRs存在细胞器上，是储钙释放的主要途径第二信使(IP3、Ca2+)→激活受体→通道开放→内钙释放故称为细胞内受体门控离子通道123、钾通道(potassiumchannels)分布广泛，目前亚型最多，作用最复杂。1987年克隆出第一个亚型的基因，现几十个亚型。类型：1、电压依赖性钾通道：Ikr，Iks，Ito，If等2、钙依赖性钾通道：BKCa，IKCa，SKCa等3、内向整流钾通道：IK1等4、配体敏感钾通道：KAT

5、P，KAch等功能：主要是K+外流，调节细胞膜的膜电位和兴奋性，影响平滑肌的舒缩活性13分布：兴奋性细胞膜非兴奋性细胞膜：如肥大细胞细胞器质膜：溶酶体、线粒体9种亚型之一：γ-氨基丁酸受体(GABA-R)属配体门控Cl-通道，分布在CNS4、氯通道(chloridechannels)GABA与GABAA受体结合→氯通道开放→Cl-内流→细胞膜超极化→突触后抑制ScienceVol280,April1998ABC15四、离子通道的生理功能1、决定细胞的兴奋性、不应性和传导性2、介导兴奋-收缩偶联和兴奋分泌偶联3、调节血管平滑肌的舒缩活动4、参与细胞

6、跨膜信号转导过程5、维持细胞正常形态和功能完整性16第二节作用于离子通道的药物一、作用于钠通道的药物钠通道阻滞剂：1、局麻药：普鲁卡因2、抗癫痫药：苯妥英钠、卡马西平3、抗心律失常药：奎尼丁17二、作用于钾通道的药物（一）钾通道阻滞药(potassiumchannelsblockers,PCBs)1、选择性：蜂毒明肽、蝎毒(CTX)2、非选择性：四乙基胺（TEA）4-氨基吡啶（4-AP）用于肌肉麻痹，中枢抑制3、磺酰脲类降糖药：格列苯脲4、Ⅲ类抗心律失常药：胺碘酮、索他洛尔（二）钾通道开放药(potassiumchannelsopeners,PC

7、Os)根据化学结构分7组用于治疗高血压、心绞痛和心肌梗塞、充血性心衰，有心肌保护作用等19第三节钙通道阻滞药(calciumchannelblockers，CCB)20概念：是一类阻滞Ca2+从细胞外液经电压依赖性Ca2+通道流入细胞内的药物，又称钙拮抗药(calciumantagonists)概述钙离子的生理意义参与生物信息传递、心脏起搏、肌肉收缩、神经递质释放、腺体分泌等21一、钙拮抗药的分类（一）选择性钙拮抗药1.二氢吡啶类（DHPs）：硝苯地平（nifedipine）、尼卡地平、尼莫地平等2.苯并噻氮卓类（硫氮卓类，BTZs）：地尔硫卓（

8、diltiazem）等3.苯烷胺类（PAAs）：维拉帕米（verapamil）等（二）非选择性钙拮抗药普尼拉明、苄普地尔、卡罗维林、氟桂