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1、牙齿发育的基因调控及其与HLH家族的关系-->【摘要】医学技术论文当前对牙齿发育机制的探讨日渐深入,尤其是对牙齿发育中转录因子的研究进展极为活跃,已经明确同源异形盒基因(Homeobox)家族中的多个成员,是启动和促进牙齿发育过程不可缺少的信号分子。HLH(helix-loop-helix)家族,作为与Homeobox并列的另一大类转录因子,因其在神经、肌肉发生,心脏发育等过程中所起的关键作用而备受关注,关于它们在牙齿发育中的作用,国外已见报道。本文试图对HLH家族做一简要介绍并就其与牙齿发育的关系进行综述。【关键词】HLH;转录因子;牙齿发育1 HLH家族转录因子H
2、LH(helix-loop-helix)家族转录因子是一类具有HLH结构的蛋白,此结构包括两个高度保守的α螺旋和一段长度可变的袢环区段,共有240多个成员。该家族的转录因子可通过HLH结构域相互作用形成二聚体,识别细胞类型特异性基因启动子或增强子中的E-box位点(Ephrussi等1985年分离出来的鼠免疫球蛋白基因所包含的组织特异性增强子,其核心序列为5′CANNTG3′),调节这些基因的转录而在一系列发育过程中发挥关键作用[1]。目前HLH家族转录因子有多种分类方式,根据其结构特征,分为4类[2]。1.1 bHLH(basichelix-loop-helix)这
3、类蛋白的显著特征是其HLH结构区氨基端有一碱性区,该碱性区是转录因子与DNA直接作用的界面,可识别并结合特定的DNA序列。属于此类的HLH蛋白有普遍表达的E蛋白和组织特异性表达的MyoD、Neurogenin等。此类bHLH蛋白可相互作用,形成同源或异源二聚体发挥作用。1.2 bHLH-zip(basichelix-loop-helix-leucinezipper)这类蛋白结构上的特点是除HLH结构区氨基端有碱性区外,其羧基端存在亮氨酸拉链结构。结构分析表明,此类蛋白仍依赖碱性区与DNA结合,而亮氨酸拉链结构的存在有利于HLH结构区相互作用形成二聚体。此类蛋白主要包括
4、Myc,Mi,Mad等转录因子,多形成同源二聚体或与同类的bHLH-zip蛋白形成异源二聚体,但很少与bHLH蛋白形成异源二聚体。1.3 dnHLH(dominantnegativehelix-loop-helixprotein)此类蛋白的突出结构特征为其HLH结构区外无碱性区。HLH结构区的完整使其能与其它HLH蛋白形成二聚体,但由于缺乏碱性区,这种二聚体无法有效的结合到DNA上,故不能发挥转录因子的调节功能。dnHLH蛋白主要与bHLH蛋白形成异源二聚体以抑制其转录调节活性,但不能与bHLH-zip蛋白形成二聚体。该类蛋白以Id家族为代表,目前对它的研究非常活跃[
5、3]。1.4 bHLH-PAS(basichelix-loop-helix-peri-odicacid-Schiffreaction)这类蛋白结构上的特征是除含有HLH结构区及碱性区外,还具有PAS结构。此类蛋白主要有AHR,Arnt,Sim等,可通过HLH结构区形成异源二聚体以激活基因转录。2 牙齿发育的基因调控牙齿的发生是外胚层和外胚间充质相互作用的结果,同颅神经嵴细胞的迁移和定向分化密切相关[4]。牙齿的发生是一个连续的过程,包括牙齿发育启动、牙胚发生、形态发生、牙冠形成、牙根发育及萌出,这其中的任何一个环节出现障碍都会导致整个牙齿发育的失败。在牙胚发育调控的分
6、子机制中,一些生物分子在时间、空间、活性强度等方面有序的表达和相互作用决定了牙齿发育的进程[5]。这包括细胞之间的直接作用,细胞外基质分子,生长因子、激素、成形素等细胞外信号分子以及细胞核内转录因子等。目前对牙齿发育过程中编码细胞外信号分子和细胞核内转录因子基因的研究进展极为活跃,已经明确BMP,FGF,Shh和SX、DLX等转录因子,被认为是启动和促进牙齿发育过程不可缺少的信号分子[9,10]。牙齿发育早期Lef-1,Msx-1,Pax-9,dlx等基因突变将会使鼠牙胚发育停止于蕾状期,并且在人类已经发现Msx-1基因突变能引起常染色体显性少牙症[5]。进一步研究发
7、现,牙源性上皮中BMP4诱导间充质中的BMP4表达需要Msx-1存在,但在Msx-1突变鼠牙胚中加入BMP4,仍可以部分挽救牙齿发育,使其从蕾状期顺利过渡到帽状期[11]。此外,研究发现,牙齿形态发生同特定的homeobox基因有关。Barx-1仅表达于磨牙区,其在切牙间充质中异位表达可使切牙胚发育成磨牙[12],而Dlx1,2同时缺失仅导致上颌磨牙缺失[13]。另外,有研究证实哺乳动物牙胚中转录因子ZincFinger家族中的Gli2,3,同Homeobox家族中Msx1一样,也是shh信号通道的一部分,对于牙齿正常发育至关重要[14]。3 HLH
