噬血细胞综合征与自身免疫病.pdf

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1、中华风湿病学杂志２０1６年3月第２０卷第3期ChinJRheumatol，March２０1６，Vol.２０，No.3·２０5·噬血细胞综合征与自身免疫病徐梦华牛红青白刚李小峰噬血细胞综合征又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症不能释放，导致靶细胞无法被正常杀灭。FHL4被证实与染（hemophagocyticlymphohistiocytosis，HLH），因骨髓、肝、淋巴色体６q２4上的STX11突变相关[６]，STX11编码突触融合蛋白结等器官内有大量噬血细胞（单核巨噬细胞中可见被吞噬的syntaxin11，与辅助蛋白结合后诱导SNARE介导的细胞毒颗红细

2、胞、粒细胞、血小板及淋巴细胞等）而得名。HLH是一组粒和细胞膜融合。并且Munc134对syntaxin11的活化可能由淋巴细胞和组织细胞过度增生、免疫应答失控，引起多器有重要作用。此外一些动物研究发现，这种蛋白质除了发挥细官高炎症反应而导致的临床综合征，本病较为少见，病情进胞毒作用外，可能还具有免疫调节功能，在T细胞分化为效展迅速，病死率高。临床主要表现为持续发热、肝脾肿大、肝应T细胞过程中表达抑制性受体，导致这些效应T细胞丧失功能异常、全血减少、凝血功能障碍、高甘油三酯血症、高细功能，最后引起抗原特异性的CTL细胞都被清除而出现T细胞因子血症，甚至可

3、伴有严重的神经系统症状[1]。HLH可分为胞耗竭现象[7]。FHL5在２００9年被ZurStadt等[8]学者首次证原发性和继发性（获得性），原发性HLH主要包括家族性实，其突变基因是位于19p13上的STXBP２，编码syntaxin连HLH（FHLH）以及由原发性免疫缺陷综合征引起的HLH，获接蛋白２（Muncl8２），与syntaxin11、SNARE相互作用，促进得性HLH则主要继发于感染、肿瘤及风湿性疾病等。近年来，细胞毒颗粒与CTL细胞膜融合和脱颗粒。对HLH发病机制的研究多集中在FHLH及相关免疫缺陷病1.２原发性免疫缺陷相关性HLH：原发

4、性免疫缺陷相关性的基因突变方面，而大量临床资料表明，获得性HLH的发病HLH主要包括以下4种类型：先天性白细胞颗粒异常综率可能远高于FHLH，继发因素中除了临床所熟知的EB病合征（ChdiakHigashisyndrome，CHS）、格里塞利综合征２（Gri毒、巨细胞病毒感染，以及血液病肿瘤、实体瘤外，多种结缔scellisyndrome２，GS２）、HermanskyPudlakⅡ综合征（HPSⅡ），组织病都可能并发HLH，即巨噬细胞活化综合征（macrophage以及X性连锁淋巴组织增生综合征（Xlinkedlymphoproliferactivat

5、ionsyndrome，MAS）。本文着重对原发性HLH的发病机ativesyndrome，XLP）。CHS是一种罕见的常染色体隐性遗传制及MAS与自身免疫病的关系及其诊疗进展进行综述。病，其较为特异的特征为粒细胞及其他组织细胞中出现巨大1原发性HLH的发病机制的溶酶体颗粒。人CHS的致病基因为溶酶体运输调节因子基原发性HLH是一种常染色体隐性或性染色体隐性遗传因（lysosomaltraffickingregulatorgene，LYST）定位于1q4２[9]，病，由于基因突变导致免疫清除功能障碍引起多系统炎症反其编码lyst蛋白，主要调节溶酶体的聚合

6、与解离，LYST突变应，又分为为FHLH和原发性免疫缺陷综合征所致的HLH[２]。导致细胞毒颗粒不能正常释放。GS２是一种常染色体隐性遗9０％的原发性HLH在２岁以内发病，其中FHLH患者多在出传病，由于RAB２7A基因突变，导致其编码的Rab２7a蛋白直生后２个月内发病。接与Munc134相互作用，并与Slp3/kinesin1形成复合物，1.1家族性HLH：家族性HLH目前分为5型，大量研究证影响细胞毒颗粒及黑色素颗粒的胞吐[1０]。HPSⅡ同样为一种实，FHL1与9号染色体9q２1.3２２位点的突变有关[3]。FHL２是罕见的常染色体隐性遗传病，由

7、于AP3B1基因突变，其编码由位于1０q２1２２染色体上编码穿孔素的基因（PRF1）突的适配器相关蛋白复合物3（AP3）β3A亚基结构发生改变，影变引起[4]。PRF1的突变引起穿孔素的表达、活性及稳定性响溶酶体的合成、转运及运输，以及黑色素细胞、血小板、CTL下降，进而影响细胞毒T淋巴细胞（CTL）和NK的细胞毒功和NK细胞等细胞内囊泡的转运，导致色素沉着减少，血小板能，当细胞毒细胞与靶细胞接触时，受损的穿孔素无法顺利致密颗粒分泌缺乏，中性粒细胞减少和降低CTL及NK细胞在靶细胞膜上形成管道，导致无法杀灭靶细胞。FHL3则是的功能[11]。XLP主要是

8、在病毒感染后（特别是EB病毒感染）由位于染色体17q２5的UNC13D基因突变引