肿瘤相关化疗肝损伤(终稿)

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1、肿瘤化疗相关肝损伤恶性肿瘤的主要治疗方法手术放疗分子靶向治疗恶性肿瘤化疗其它肝功能不全出现在肿瘤治疗的每个环节手术放疗其它肝功能不全药物肿瘤化疗常见的不良反应化疗的不良反应指甲变形肝肾损伤黏膜炎胃肠道反应骨髓抑制皮疹色素沉着脱发听力衰退心肺毒性神经毒性出血性膀胱炎其他肿瘤治疗肝损伤影响肿瘤治疗及预后主要内容药物性肝损伤概况2化疗药物的肝损伤13化疗药物肝损伤的相关因素药物性肝损伤药物性肝损害——药物或/及其代谢产物引起的肝损害（drug-in-ducedliverinjury，DILI）许多药物可以引起药物性肝损害，回顾性分析显示，美国药物性肝损伤占急性肝损伤的50%，是导

2、致肝衰竭死亡的主要原因药物引起肝损伤的可能机制—药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用—机体对药物的过敏反应（免疫特异质肝损害）或代谢异常（代谢特异质肝损害）药物性肝损伤的病理—肝细胞变性、坏死—肝内胆汁淤积—纤维化—肝血管病变药物性肝损伤肝脂肪变性肝窦阻塞综合征1687起药物性肝病的药品分类抗生素371(21.99%)解热镇痛剂200(11.86%)消化病药物124(7.35%)化疗药122(7.23%)心血管用药109(6.46%)精神科用药101(5.99%)一般市售药97(5.75%)中药80(4.74%)激素制剂78(4.62%)抗过敏剂63(3.73%)抗凝药6

3、1(3.62%)抗癌剂48(2.85%)神经科用药30(1.78%)维生素制剂13(0.77%)抗真菌剂13(0.77%)保健药12(0.71%)痛风用药12(0.71%)降血脂药11(0.65%)非治疗药9(0.53%)呼吸病用药6(0.36%)免疫抑制剂6(0.36%)泌尿生殖系用药4(0.24%)骨代谢改善药2(0.12%)其它68(4.03%)主要内容药物性肝损伤概况2化疗药物的肝损伤13化疗药物肝损伤的相关因素化疗药物肝损伤的相关因素影响药物代谢药物毒性增加药物相互作用基础肝病年龄性别基因多态性肝脏代谢功能药物代谢相关因素之----药物相互作用药物副作用发生率随所用

4、药物的数量呈指数型增长联合化疗支持治疗用药多：止吐、抗感染、退热药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药物毒性增加CYP4503A4与多种化疗代谢相关多数抗真菌药、抗病毒药物为CYP4503A4抑制剂二者合用导致化疗药物毒性增加化疗药物代谢涉及的P450亚型顺铂2E1，3A4环鳞酰胺2B6，2C9，3A4阿糖胞甘3A4多西紫杉醇1B1，3A4，3A5阿霉素2D6，3A4足叶乙甙1A2，2E1，3A4，3A5异环磷酰胺2A6，2B1，2B6，2C9，2C18，2C19，3A4，3A5依立替康3A4，3A5紫杉醇2C8，3A4，3A5拓扑替康3A4替尼泊苷3A4长春碱3A4长春新碱3A

5、4长春瑞宾3A4药物吸收、分布、代谢、排泄均异常中晚期肝病患者功能肝细胞减少重型肝炎患者肝细胞所剩无几致肝病因子影响药酶活性，酒精、自身免疫、病毒原发性肝病对化疗药物的影响药物代谢相关因素之----基础肝病(1)药物代谢相关因素之----基础肝病(2)病毒性肝炎是化疗后转氨酶增加的独立危险因素乙肝病毒感染的肿瘤患者肝功能损害发生率增加肿瘤合并乙肝占10%以上合并乙肝的患者化疗后肝损伤发生率35~65%乙肝病毒再激活定义：抗肿瘤治疗中(或紧随其后)，HBVDNA升高10倍以上或绝对值达到109拷贝/ml活动性HBV感染者化疗后慢性活动性肝病恶化为爆发性肝炎、肝衰竭，5%以上患者

6、死于肝衰竭肝脏细胞色素P450-3A4药物顺铂阿霉素紫杉醇多西紫杉醇长春新碱长春瑞滨伊立替康足叶乙甙阿糖胞苷克拉红霉素异环磷酰胺环磷酰胺小分子络氨酸激酶抑制剂…….感染HBV药物代谢缓慢药物浓度超出安全范围毒性增加抑制HBV感染对CYP4503A4酶活性影响的临床意义药物代谢相关因素之----年龄小儿血液病肝损害发生率高于成人急性小儿白血病肝损害发生率达到45%5-氟尿嘧啶年龄是5-Fu毒性的独立危险因素柔红霉素动物实验：随鼠龄增加肝脏清除率和心脏毒性增加药物代谢相关因素之----性别蒽环类药物主要在肝脏代谢对阿霉素和表阿霉素的清除率女性<男性应用蒽环类后心脏毒性发生率女性2

7、倍于男性表阿霉素女性患者随年龄增加肝脏对其清除能力下降5氟尿嘧啶女性用药毒性增加药物代谢相关因素之----基因多态性药物代谢相关基因变异可能影响药物代谢导致毒性增加尽管发生率相对低，但是往往导致致命性肝损害美国，每年有120人死于因特异体质(Idiosyncratic)接受常规剂量药物发生的急性肝损伤LeeWM,etal.ToxicologicPathology,2005,33:155-164主要内容药物性肝损伤概况2化疗药物的肝损伤13化疗药物肝损伤的相关因素化疗药物相关肝损伤通常是由于抗癌药物的原型