非小细胞肺癌雌激素受体的表达及内分泌治疗

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1、非小细胞肺癌雌激素受体的表达及内分泌治疗【关键词】肺肿瘤;非小细胞肺癌;雌激素受体;内分泌治疗肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一,且发病率逐年上升,在国内已成为男性恶性肿瘤的首位,女性恶性肿瘤的第2位，男、女性恶性肿瘤死亡率首位。虽经手术、放疗、化疗等综合治疗，生存率仍偏低，有必要寻找新的治疗方法。体内性激素及其受体状况影响着多种肿瘤的发生、发展及预后。在成人肿瘤中，乳腺癌的预后与雌激素受体(estrogenreceptor，ER)的状况具有明显的相关性，在乳腺癌组织中雌、孕激素受体状况是判断乳腺癌预后及激素治疗的重要依据。早在19

2、55年Olson[1]就报道在肺癌组织中存在某种激素作用因子，并提出可用类固醇治疗。Beattie等[2]在1985年时提出正常人及肺癌患者的肺组织中均存在激素受体，肺癌组织中的激素受体水平明显高于正常人，提出肺癌也是激素依赖性肿瘤。迄今为止，有关ER在肺癌中的表达及其意义仍有很多争议。目前肿瘤ER的检测及其内分泌治疗的研究已成为医学界重点研究方向之一。　　1ER与肺癌　　1.1ER的结构及作用机制ER是一种糖蛋白，人的ER氨基酸序列为595个，相对分子质量约为260000，有3个基本的结构域，N端是与转录活性有关的调节域，中央C

3、区是DNA的结合域，C端的E区是激素结合域。ER在细胞内的浓度极低，占细胞总蛋白的0.01%以下，在一定浓度下，受体与激素的特异性结合具有饱和性。促进激素依赖性癌细胞生长的主要雌激素是雌二醇(E2)，其次是雌酮(E1)，两者的生物之比是10∶1。动物实验和体外实验已证实雌激素具有致癌作用和促癌作用，其作用是通过ER介导的。E2可以经弥散进入癌细胞与ER结合，E2-ER复合物激活后移位至细胞核内，并与DNA结合促进特定的mRNA产生并合成相应的功能蛋白，从而使癌细胞增殖。雌激素的致癌作用与雌激素代谢过程中产生的中间产物有关，这些产物

4、可使DNA损伤、断裂,导致细胞发生突变。雌激素在生理浓度下并不产生致癌结果，但在较高的药理浓度下，在具有儿茶酚雌激素合成酶系和(或)灭活儿茶酚雌激素的酶系活性低下的器官则可能发生肿瘤。其促进雌激素依赖性肿瘤的增殖可通过以下机制:①调节与细胞分裂有关的早期基因,如c-myc、c-jun和c-fos的表达,促进DNA合成和细胞分裂;②调节与细胞周期有关的调节蛋白,如cyclinB2的表达而影响细胞的增殖;③刺激生长因子如表皮生长因子(EGF)、胰岛素样生长因子Ⅱ(IGFⅡ)、转化生长因子-α(TGF-α)的表达而促使细胞增殖[3-4]

5、。　　1.2ER表达及其与非小细胞肺癌(NSCLC)的关系研究发现，在传统靶器官以外的组织及肿瘤中也有ER表达。Omoto等[5]提出肺癌也是激素依赖性肿瘤。　　托瑞米芬(toremifene，商品名法乐通)是新一代ER竞争性拮抗剂。它具有毒副作用小、耐受性好、抗肿瘤作用强等特点。托瑞米芬在高浓度下有逆转肺癌多药耐药及化疗增敏的作用。研究显示托瑞米芬对顺铂、阿霉素和长春花碱等有化疗增敏的作用[15-16]。Lara等[15]开展二期临床研究，入组30例NSCLC患者，托瑞米芬口服600mg/d，连续口服7天。顺铂50mg/m2静脉

6、注射，第4天和第11天，28天为1个周期，2个周期后进行评估。结果，部分缓解(PR)5例(18%)，病情稳定(SD)8例(29%)，中位生存期8个月，治疗耐受性良好。大剂量托瑞米芬增加化疗药物的敏感性及逆转肺癌多药耐药的作用机制还不甚清楚，可能与以下作用机制有关[17-18]：通过与ER结合而对激素依赖性肿瘤产生明显抑制作用及对钙的双向调节作用。PKC和钙蛋白都是重要的促肿瘤细胞生长因子，它们的生物学活性均部分依赖钙的下调，而高浓度的托瑞米芬可诱导钙浓度升高，继之肿瘤细胞内空泡形成，空泡消失后细胞死亡。　　芳香化酶是一种雌激素合成

7、酶，它的活性和表达促进类固醇的生长刺激通路。应用RT-PCR和edSci,1955,230(2):157-160.　　[2]BeattieCarquezDC,ChenHarquez-GarbanDC,FishbEInMC,etal.Aromataseinhibitorsinhumanlungcancertherapy[J].CancerRes,2005,65(24):11287-11291.　　[13]朱晓莉，张祖贻，朱毅.雌激素受体拮抗剂他莫昔芬和4-羟基他莫昔芬治疗非小细胞肺癌的实验研究[J].药学进展,2002,26(6):

8、344-348.　　[14]PerezEA，GandaraDR，EdelmanMJ，etal.PhaseItrialofhigh-dosetamoxifeninbinationalignancies[J].CancerInvest,2003,21(