变更研究和补充申请问题解答

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1、变更研究和补充申请问题解答化药部分：1、对于变更的I、II、III类，是不是I类和II类变更只要在省局备案或审评，III类变更才报国家局审批？【答】《药品注册管理办法》将补充申请根据事项进行分层申报、审批管理，分为国家局审批事项、省局审批事项和省局备案事项；SFDA发布的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》按照变更程度将这些事项又分为I、II、III类变更，按照各种变更对产品质量、安全性、有效性可能产生的影响程度分类，指导申报单位按照变更程度大小进行相应的研究验证。进行补充申请申报时是在分类的研究基础上按照事项确定执行哪种申报程序，目前不是按照I、II、

2、III类变更程度确定申报程序。2、确定可信度高的有效期应采取科学的统计方法，具体的指导原则是哪个？【答】由于长期稳定性试验采用多批样品，需要考察多个项目，每一个考察项目都会有多个试验数据，一般地，制定有效期时需要对这些大量的试验数据进行统计分析处理。SFDA发布的化学药品稳定性研究技术指导原则中规定：由于试验数据的分散性，一般应按95%可信限进行统计分析，得出合理的有效期。如三批统计分析结果差别较小，则取其平均值为有效期，如差别较大则取其最短的为有效期。若数据表明测定结果变化很小，提示药品是很稳定的，则可以不做统计分析。在ICHQ1E中，对稳定性数据的评价方法和有

3、效期（货架期）的确定进行了更为系统和详细的阐述，针对不同的贮藏条件、长期试验和加速试验是否明显变化、数据是否具有随时间变化的特性、数据能否进行统计分析等不同层面进行了详细讨论。3、变更工艺中都要求与原产品稳定性研究进行比较，但由于历史原因，工艺从大生产开始就做了变更，现在作补充申请，不作原产品比较是否可行？【答】在变更工艺、变更处方、变更规格等补充申请中，一般都需要对变更后的1-3批样品进行3－6个月的加速试验及长期留样稳定性考察，并与变更前产品的稳定性情况进行比较，以说明变更对药品稳定性是否产生影响。这里的稳定性研究比较一般是指与原稳定性研究数据、结果进行比较，

4、当然，采用变更前后的样品同时进行稳定性考察所取得的数据更具有说服力。在本问题所指情况下，需要关注原稳定性研究所采用样品的生产规模、所用分析方法和考察指标等，如与变更后的情况无可比性，则建议按照《化学药品稳定性研究技术指导原则》的要求对变更后的样品开展系统的稳定性考察，提交至少3批变更后大生产样品的加速试验、长期试验等稳定性研究结果，以支持变更后产品的包装、贮存条件及有效期。4、提交变更申请时，完成了3个月/6个月的加速及长期稳定性试验后，是否仍需继续进行稳定性研究？如果已有的3个月/6个月的数据显示变更前后无变化，能否根据对产品的性质的了解及对变更的充分验证，不再

5、继续进行稳定性研究。【答】正如此次介绍的变更研究的技术要求中所述，在提交变更申请时需完成变更后产品3－6个月的加速和长期留样稳定性研究，并对变更前后的结果进行分析，分析变更是否成立。考虑到变更研究的实际可操作性、参考国外的管理体系，提出了这样的技术要求，但是其中的一个根本前提就是研究者需继续进行变更后产品的稳定性研究。一则是因为实际的长期留样稳定性研究结果最具有说服力，二则是某些产品的降解过程并非一级动力学过程，根据产品短期的稳定性研究结果预测长期结果存在一定的风险。所以，在提交申请后，仍应继续进行稳定性研究，直至拟定的有效期。如研究过程中出现异常情况，应及时向管

6、理当局申报。5、某胶囊剂，由PVC泡罩包装修订为PVC/PVDC泡罩包装，是否需做两种包装下的高湿影响因素对比试验，仅提供两包材的水蒸气透过量和氧气透过量检验结果比对是否可行？说明书中如何明确包材？8【答】通过查阅包材的质量标准，就可知道两种包材具体的水蒸气透过量和氧气透过量数据，无需自行进行检测。如果变更包材的目的是为了进一步加强包装的防潮性能，那么进行高湿影响因素试验对比是有必要的，可以更为直接地验证变更是否达到预期目的。对于说明书中包装项下不宜笼统表述为铝塑泡罩包装，而是列明具体的包装材料，例如铝塑（PVC/PVDC-AL）泡罩包装。笼统表述一则不科学，二则

7、也无法反映产品的变化。6、注射剂变更胶塞需进行哪些研究工作？【答】凡涉及注射剂的变更都一般都属于Ⅲ类变更。需进行的研究工作如下：（1）需明确拟更改的胶塞是否获得包材注册证，并提供相应的包材质量标准。（2）需验证在原生产工艺条件下，采用拟更改的胶塞能否保证产品在生产、运输、贮藏期间的密封性。常规做法可对新生产的样品进行染料测试，证明在拟定的工艺条件下，胶塞和容器之间的密合度。对于贮藏期间的密封性，可采用培养基灌装模拟试验，在设定的工艺条件下，灌装培养基而非药液，然后倒置于含有较高浓度的菌液中，一般选用游动性比较好的细菌，如大肠埃希氏菌、铜绿假单胞菌或粘质沙雷氏菌，放

8、置一段时间