高血压左室肥厚及其药物逆转论文

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1、高血压左室肥厚及其药物逆转论文关键词：高血压左室肥厚血管紧张素转换酶抑制剂左室肥厚（LVH）是高血压的严重并发症之一，并被证实为加重冠心病、心衰、脑卒中等心脑血管疾病的独立危险因素。LVH与心脏舒缩功能的下降、冠脉储量的减少、心律失常的易发及心脏自主神经活性的变化密切相关，而成为心血管意外发生的重要预测指标，故逆转LVH成为高血压治疗的最终目标。1LVH的组织学变化与心功能不全心脏是由心脏实质（心肌细胞）、血管和心脏间质构成，各成分含量稳定（心脏实质占心脏总体积的70%，总重量的50%），以保障心脏正常的舒缩及

2、电生理活动。但在LVH时，心脏结构发生如下变化：（1）心肌细胞肥大.freelyc、c-jun等表达增强，致心肌细胞肥大1。同时机械牵拉刺激心肌细胞直接分泌血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）加强其致LVH作用。而心肌纤维化的发生主要受AngⅡ和醛固酮调控，受血压和交感神经系统影响较少。2．2肾素-血管紧张素系统（RAS）RAS不仅作为循环内分泌系统参与血压调节，而且以局部RAS的形式存在于心、脑、肾、主动脉等组织。在肥厚心肌中，肾素、血管紧张素原、血管紧张素转换酶（ACE）、AngⅡ1型受体（AT1-R）的mRNA表达均

3、增加，提示心脏局部RAS参与心肌肥厚的发生2。RAS的生理活动主要通过AngⅡ产生，过量的AngⅡ可通过交感神经系统或对心脏直接作用，使心肌肥厚，并且不依赖于血流动力学和神经激素的调节。AngⅡ致LVH的机理：（1）增加RNA转录和蛋白质合成，使心肌细胞肥大。（2）刺激间质成纤维细胞分化和胶原合成。（3）促进血管平滑肌细胞增生致血管壁肥厚。（4）作为生长因子类促进剂，激活肽类生长因子的表达如：转移因子-β1、血小板衍生生长因子，促进间质蛋白和成纤维胶原合成。至于AngⅡ诱发心肌肥厚的信息通道尚待研究，目前认为磷

4、酸肌醇系统是一条重要信息传递途径。3抗高血压药物逆转LVH3．1血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）多项研究证明，ACEI为目前LVH最有效的抗高血压药物。ACEI通过抑制AngⅡ形成、醛固酮分泌和交感神经活性；阻止缓激肽的降解，增强后者刺激一氧化氮（NO）和前列腺素的释放，改善心功能、能量代谢及毛细胞血管再生而抑制LVH。以大、中剂量1mg·kg-1·d-1，100μg·kg-1·d-1的ramipril治疗自发性高血压大鼠（SHR）3周，均达显著逆转LVH效果3。临床研究证明，多种ACEI如：enalapri

5、l、cilazapril、lisinopril、alacepril等均能有效抑制LVH4～8。以enalapril40mg/d治疗高血压患1、3、5年，左室重量指数（LVMI）分别下降15%、28%和39%（P均＜0.0015）。截至1990年12月发表的109项研究共计2357例高血压患者，降压药物疗效评价汇总显示，ACEI降低LVMI的效果最显著（-15%），其次为利尿剂（-11.3%）、钙离子拮抗剂（-8.5%）和β受体阻滞剂（-8%）9。1995年7月发表的471项承受机双盲对照研究总结表明，ACEI降

6、低LVMI的疗效明显优于利尿剂和β受体阻滞剂10。但ACEI不能持续抑制血浆醛固酮水平。其原因为：（1）体内广泛存在一种特异性的心脏丝氨酸蛋白酶——胃促胰酶（chymese），能催化AngⅠ转换为AngⅡ，心脏产生的85%和血管产生的40%的AngⅡ均由其转化，ACEI无法抑制其作用。（2）现有的ACEI除perindopril外无法通过血脑屏障，故不能阻止脑组织局部合成的醛固酮对高血压作用。此外，ACEI在抑制LVH同时，对提高冠脉流量、流量储备和减少冠脉阻力并无作用11。3．2AT-R拮抗剂由于AngⅡ所有

7、重要的生理活性几乎均由AT1-R介导，而体内存在非ACE依赖产生AngⅡ途径，故AT1-R拮抗剂在受体水平阻断AngⅡ作用，从理论上讲比ACEI更有效、更特异地阻断RAS。已证明AT1-R拮抗剂与ACEI具相同的降压效果12。Losartan对SHR的LVH有预防和治疗作用，并能改善病脑卒中及心肾血管病变的发展，大剂量更能增加冠脉储备和降低冠脉阻力13，14。AT1-R拮抗剂对LVH作用的临床研究报道较少，Cheng15报道12例未经治疗的高血压患者服用losartan12周，LVMI较治疗前反而增加19.3%

8、（P=0.01）。但该研究样本过小、疗程过短，不能排除抽样误差的存在。目前正进行一项大样本LIFE试验（losartaninterventionforendpointreductioninhypertension），旨在观察AT1-R拮抗剂对LVH的影响。与ACEI相比，losartan几乎不引起的咳嗽；能增加冠脉储备降低阻力；且从受体水平更完全阻断AngⅡ。曾认为AT1-R拮抗剂缺乏