离子通道病与药物治疗

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1、离子通道病与药物治疗天津医科大学药理学教研室娄建石7/6/20211目的及要求：1.了解离子通道病的种类、基因与离子通道病的关系等。2.熟悉心脏离子通道病的基本规律和临床表现。3.掌握心脏离子通道病的药物分类、作用和作用原理以及临床应用。7/6/20212课程内容：1.离子通道的基本情况；2.离子通道病的基本情况；3.钠离子通道病；4.钾离子通道病；5.钙离子通道病；6.氯离子通道病；7.离子通道病基因检测8.作用于各离子通道的治疗药物。7/6/202131.离子通道的基本情况离子通道（IonicChannel）离子通道是主管离子进出细胞的一种蛋白质，广泛分布于可兴奋

2、性与非可兴奋性细胞膜上。特征选择性和门控。各离子顺浓度梯度通过各自离子通道进出细胞内外；离子出入受到控制。功能能产生和传导电信号。7/6/20214离子通道的基本结构S1S2S3S4S5S6NC细胞外细胞内7/6/20215离子通道的基本结构离子通道蛋白是多亚基构成的复合体。构成孔道的是α亚基，它在膜上形成４个跨膜区，每区由６个呈α螺旋形式的跨膜肽段Ｓ1─Ｓ6，其间由肽链连接。Ｓ5─Ｓ6的肽链贯穿于膜内构成亲水性选择性离子通道，称孔道区（poreregion），简称Ｐ区，是药物影响的重要部位。Ｓ4含有一些带正电荷的氨基酸残基，可随膜电位变化而在膜内移动，称为电压感受器

3、（voltagesensor）。不同的通道结构稍有不同。7/6/202167/6/20217离子通道的分类按照出入的离子分类Na＋通道K＋通道Ca2＋通道Cl－通道7/6/20218离子通道与动作电位的关系7/6/20219按照门控机制分类电压门控离子通道（Voltage-gatedIonicChannels）又称电压依赖性离子通道（Voltage-dependentIonicChannels）其开关由膜电位决定（电压依赖）并与电位变化时间有关（时间依赖）。后者在维持可兴奋细胞动作电位方面起着相当重要的作用。化学门控离子通道（Chemically-gatedIonic

4、Channels）又称配体门控离子通道（Ligand-gatedIonChannels），其开关由相应配体（如神经递质、激素、自体活性物质、药物等）控制。7/6/202110机械门控离子通道（Mechanically-gatedIonicChannels）其开关由机械刺激引起通道开放。如触觉和听觉感受器。其他门控离子通道如容积敏感性钾通道在细胞肿胀时开放；H+门控性阳离子通道与酸中毒有关；肽类门控性阳离子通道与伤害性感觉产生有关等。非门控离子通道始终处于开放状态，不受外界信号刺激和影响。如神经和肌肉细胞静息状态时钾通道。7/6/202111化学门控和电压门控离子通道示

5、意图7/6/202112在门控机制中开关至少经历三种不同状态的循环，即静息关闭状态（closedrestingstate，R）开放状态（openstate，O）失活关闭状态（closedinactivestate，I）刺激后激活依时逐渐失活ＲＯＩ刺激后复活7/6/2021137/6/202114A.L.Hodgkin和A.F.Huxley提出“Ｈ－Ｈ模型”，他们假设通道的开关是由ｍ、ｈ两个门来控制的。即────────────────ｍ门状态ｈ门状态通道状态────────────────关开Ｒ开开Ｏ开关Ｉ────────────────7/6/2021152.离子通

6、道病离子通道病（IonicChannelpathies）是离子通道结构缺陷所引起的疾病，也称为离子通道缺陷性疾病。具体表现在编码离子通道亚单位的基因发生突变或表达异常，或体内出现针对通道的病理性内源性物质时，导致细胞激活、失活功能异常、机体生理功能紊乱，形成某些先天性或后天获得性疾病，主要累及神经、肌肉、心脏、肾脏等系统和器官。7/6/2021161990年美国Fontaine等首次报道高钾性周期性麻痹是因钠通道α亚基基因突变所致，研究结果刊登在当年的《科学》上，从而揭开了离子通道病研究序幕。离子通道病的基本性质7/6/202117先天因素：随着分子生物学技术的发展，

7、近年来大量研究表明细胞膜上的电压门控钠、钙、钾和氯离子通道的分子结构异常及离子通道基因缺陷或功能改变都可导致疾病的发生。1995年Schott等在法国一家族中发现一些特殊类型的长QT综合征病例，该家族成员中先后有2人发生心脏猝死，存活的56人中，有21人受累。随后出生的8人，其中4人携带该基因，第4代未出生者经宫内诊断，发现均有窦房结功能异常。后来发现是细胞内锚蛋白异常所致。离子通道病的病因7/6/202118锚蛋白：是细胞骨架锚蛋白（简称锚蛋白，Ankyrin），具有细胞万能适配器的美称，广泛的存在于细胞内，不同种属的锚蛋白具有高度同源性，表明其对