痛觉过敏与学习记忆的关系论文

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1、痛觉过敏与学习记忆的关系论文【关键词】痛觉过敏；中枢敏感化；动作电位突触功能及其结构的改变，构成了突触的可塑性。突触可塑性包括两大方面，一是突触功能的增强，二是突触功能的减低。在大脑海马区给予高频条件刺激可诱发突触传递效能增强，并可持续几个小时，即长时程增强（longtermpotentiation,LTP）。而在脊髓也发现了这种应用依赖性的突触可塑性［１］，此种突触可塑性形成了损伤后痛觉高敏感，即中枢敏感化。1疼痛——外周和中枢敏感化在哺乳动物.freelethylDaspartate）受体通道中的Mg2+自电压依赖性Mg2+通道移开，NMDA受体开放，K+和

2、Ca2+等离子内流，细胞兴奋。谷氨酸敏感性的增强也促进了对每一个刺激的动作电位反应的增强［５］。重复给予人或动物有害的热刺激或机械刺激，即使刺激强度不变，疼痛反应也会逐渐增强，这就是上发条现象的行为学表现［６］。2.2经典的中枢敏感化——延长的突触可塑性作用于伤害感受器的同步或非同步刺激诱发脊髓背角神经元持续易化传递，这一作用增强了伤害传入通路的反应并召集了周围非刺激传入。这种活动依赖性的中枢敏感化是由神经递质谷氨酸和神经调质P物质、脑源性神经生长因子（brainderivedneurotrophicfactor,BDNF）等激活了多细胞内信号传导通路的结果。因此，

3、中枢敏感化包括激活配体门控离子通道［NMDA、AMPA（αamino3hydroxy5methy14isoxazolepropionicacid）、kainate等受体］，G蛋白耦联代谢型受体NK1（neurokinin1），代谢型谷氨酸受体（mgluR）,酪氨酸激酶受体（trkB和Eph）。由两大机制促成突触效能的增强，一是翻译后处理过程中离子通道和受体活性的改变，二是受体向细胞膜的运输［７］。几种蛋白激酶的激活导致离子型谷氨酸受体磷酸化，通过改变通道的开放时间、增强电流发放、移除Mg2+对通道的阻滞、促进受体向突触膜的转移等方式增强突触效能。敲除

4、编码环磷酸腺苷、蛋白激酶A（PKA）和蛋白激酶C（PKC）的基因均能削弱痛觉高敏的发生［８］，在脊髓表面应用PKA和PKC拮抗剂也可阻断有害刺激引起的LTP的诱导［９］。有害刺激和炎症使脊髓背角神经元NMDA受体亚单位NR1、NR2A、NR2B磷酸化。NMDA受体在活动依赖性中枢敏感化中起重要作用，这已得到药理学证实。最近的研究表明选择性敲除NMDA受体NT1亚单位可以消除NMDA敏感性突触电流以及行为学中的中枢敏感化［１０］。经典的中枢敏感化主要发生于脊髓背角第1层的脊丘束和脊旁束神经元，尤其是表达NK1受体的神经元［１１］。2.3脊髓背角LTPLTP在海马和其他皮

5、层研究较多，在脊髓也可诱发相似的现象，重复给予伤害感受器成串高频刺激可诱发同突触的兴奋性突触后电位易化，具有活动依赖性、长期持续性特点。与经典中枢敏感化相似的是脊髓LTP也发生于表达NK1受体的脊旁束神经元。此种LTP的诱导需要NMDA受体和NK1的协同激活及激活低阈值的T型钙离子电流［１１］。3迟发性转录依赖性中枢敏感化的机制像记忆的巩固过程一样，迟发的脊髓突触可塑性也包括激活转录因子，改变转录过程。这一过程需要几个小时甚至更长时间，可通过神经元的活动［12］或体液信号检测。伤害感受器活动增强可释放谷氨酸、P物质、NK1和BDNF等导致NMDA、mglu、NK1和t

6、rkB等受体激活，依次又激活PKA、PKC、ERK（extracellularsignalregulatedkinase）。ERK进入细胞核内导致CREB（cAMPresponseelementbindingprotein）的ser133位点磷酸化。有害刺激和炎症也能增加编码cfos和cox2基因的表达。这些基因的启动子区域都含有CRE结合位点，ERKCREB通路能调节含CRE基因的表达。ERK的激活被阻断后可逆转转录变化，阻断炎症后迟发性疼痛高敏。炎症还使白细胞介素1β（IL1β）进入脑脊液后激活小胶质细胞，而小胶质细胞对神经病理性疼痛的形成有重要作

7、用［１３］。4中枢敏感化与海马LTP的相似之处4.1早期海马LTP与活动依赖性中枢敏感化的相似海马区是研究学习和记忆的主要神经区域，海马LTP展现了与记忆巩固过程相关的几个基本特征，那就是LTP是传入特异性的；LTP的诱导需要一定数量的突触被激活；LTP诱导中NMDA受体是必需的。而在活动依赖性中枢敏感化中NMDA受体也是必不可少的［14］。NMDA受体激活开放相关离子通道允许钙离子内流，钙内流达到一定程度后导致海马CaMKⅡ（Ca2+/calmodulindependentproteinkinase)的Thr286位点自发磷酸化［15］。CaMK