《β-内酰胺类抗生素》ppt课件

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1、第3章β-内酰胺类抗生素渐入佳境！不在焦点之下的阳光是不会起燃烧作用的！1第3章β-内酰胺类抗生素第一节β-内酰胺类抗生素概述（一）定义和理化性质ab分子中含有β-内酰胺环并具有抗菌作用的一类化学物质。这一β-内酰胺环的酰胺键由于经受较大的张力，易受亲核试剂的攻击，因而对酸不稳定。但如果-位碳或N位上有较大的取代基或亲电子基团，则可增加环的稳定性。β-内酰胺抗生素的作用机制是抑制细菌细胞壁肽聚糖生物合成中的转肽（交联）反应，破坏细胞壁的稳定性，造成细胞破裂，原生质体泄漏而死亡，因而具有杀菌作用。β-内酰胺抗生素的

2、毒副作用很低，主要问题是过敏反应，特别是青霉素G，过敏反应发生率约为5%。β-内酰胺抗生素给药后主要分布在细胞间质和组织间液中，大部分通过肾尿排泄。2第一节重要β-内酰胺类抗生素概述（二）一、特性:二、命名青核→青霉烷酸→6-氨基青霉烷酸→青霉素G(苄青霉素)→Na盐、K盐头核→头孢霉烷酸→7-氨基头孢霉烷酸→头孢菌素C三、物理性质β-内酰胺环：伸缩震动频率，由振动频率分析其结构稳定性。头孢菌素C在260nm处有一吸收峰。（特征）立体结构3第二节青霉素理化性质基本性质：1，旋光性；2，pKa值2.76（25℃），可

3、与NEP（N-乙基六氢吡啶）成盐而从溶媒中析出（可算特征反应，但青霉素X除外）。青霉素族抗生素：加工成普鲁卡因青霉素或苄星青霉素（二苄基乙二胺，长效）。单位表示法：1667μ/mg（理论值），1u=0.5999...（0.6）ug.一、稳定性：1、稳定：纯净干品相当稳定，150℃1.5hr效价不降。青GNa、K、普，有效期三年。pH=6~6.5最稳定（以5~7为好）；在非极性溶媒中稳定；在缓冲力强溶液中稳定。2、不稳定：过酸过碱、热等均不稳定。二、溶解度1、青霉素盐在极性溶剂中溶解度大。（水中>20mg/ml）2、

4、青霉素游离酸在非极性溶剂中溶解度大。3、若非极性溶媒含水量上升，青霉素碱金属盐溶解度大大上升。三、紫外吸收青G：在252、257、264nm处有弱吸收峰，是侧链苯乙酰胺基引起的。4四、降解反应56五、过敏反应[综合以上的反应特性，可以看出测定青霉素的方法有：1、碘量法；2、比色法：与羟胺反应生成氧肟酸进而与高价Fe3＋形成紫色复合物；3、生物法；4、HPLC法等。]7第三节青霉素生产（菌种与发酵）8二、青霉素发酵工艺流程93、发酵工艺过程及要点：种子：（固）斜面：相对湿度、无菌度、时间、外观。（液）种子：菌浓、无菌

5、度、残糖、pH、镜检、菌丝形态等。10三、培养基：1、碳源：乳糖、葡萄糖、蔗糖、淀粉、油脂（天然）。（从经济上考虑，主要为葡萄糖母液和工业用葡萄糖。）（葡萄糖应注意葡萄糖效应：阻遏、抑制抗生素的合成。）2、氮源：氨基酸、玉米浆、花生粉、豆粉、玉米胚芽粉、尿素等。3、前体：苯乙酸、苯乙酰胺、苯乙胺等。（苯乙酸酯、醇类，以1.25～1.5％为宜，如苯乙酸月桂醇酯。）4、无机盐：S（降低时产量降３倍）、P（降低时产量降1倍）、Ca、Mg、K（K:Ca:Mg=30:20:41）、Fe11四、菌体生长代谢期：为方便生产可分为

6、三个代谢期（也有人以菌丝形态分为五个期）。1、生长繁殖期：孢子发芽，分枝旺盛，菌浓增加快，染色深。2、分泌期：菌丝生长趋于减弱，补料加以调控，加入前体，保证产单位。3、菌丝自溶期：菌丝衰老（应在此之前做好放罐，保证提炼不乳化）。五、培养条件控制1、加糖控制：糖浓度下降0.6%，pH上升后，开始补加：0～72hr，控制下降0.6～0.8％（一个班次6－8h）；72hr～放罐，控制下降0.8～1.0％；每小时以下降0.07～0.15％计。2、补料及添加前体：（少量多次，或连续滴加）（加入大苏打Na2S2O3可减少前体毒

7、性）进罐8~12小时液面稳定后补前料；单位上升到2500u/ml以上时，补前体0.05~0.08%）；NH3氮浓度0.01~0.05%。3、pH、温度、通气搅拌、泡沫（pH>7或pH<6可能是发酵异常的信号）。4、染菌处理。12青霉素发酵过程主要变量的典型变化曲线13补充：发酵代谢中间调控：1、PHNH2-N低，pH低时：？；NH2-N高，pH低时：？；NH2-N高，pH高时：？；（若加糖后，NH2-N和pH仍不降低，则补？，促进菌体生长代谢。）NH2-N低，pH高时：？14补充：发酵代谢中间调控：1、PHNH2-

8、N低，pH低时：通NH3·H2O；NH2-N高，pH低时：可加CaCO3则pH上升（若C下降，则补醋酸钠）；NH2-N高，pH高时：加糖，则pH、NH2-N都下降；（若加糖后，NH2-N和pH仍不降低，则补P，促进菌体生长代谢。）NH2-N低，pH高时：则加生理酸性物质【如(NH4)2SO4】。(NH4)2SO4→2NH3+H2SO4NaNO3＋4H2→NH