雄性性腺分化发育异常与内分泌因子影响的研究进展

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1、雄性性腺分化发育异常与内分泌因子影响的研究进展【中图分类号】R58【文献标识码】A【文章编号】1004-7484(2013)10-0069-02雄性性腺分化发育异常将导致先天性泌尿生殖系统畸形,其主要表现为隐睾和尿道下裂等。近半个世纪以来,由男性性腺分化异常导致的先天性泌尿生殖畸形发病率不断提高,据统计,世界范围内男性的精子质量下降了50%,隐睾、睾丸肿瘤、尿道下裂、前列腺癌等生殖道疾病发生率增加了1倍[1]。目前,引发男性性腺分化发育异常的机制探讨已成为人们关注的热点之一。本文就近年来内分泌因子对

2、男性性腺分化发育异常的影响机制作一综述。1正常雄性性腺分化及泌尿生殖器系统的发育睾丸的正常分化过程如下:前两步的分化过程相同,不管胚胎含有的是XX染色体还是XY染色体;但是后三个步骤则必须依赖Y染色体的存在[2]。在睾丸发育过程中,睾丸的下降可分为腹内和腹股沟阴囊两个阶段。在人胚胎中,腹内阶段发生于第10到15周,腹股沟阴囊阶段发生在第28到35周。胚胎学研究显示睾丸下降中引带与颅侧悬韧带在起重要作用。实验证实睾丸由腹内下降至腹股沟区域的睾丸下降不依赖雄激素[3]。由于睾丸引带退化、腹膜鞘突发育,睾

3、丸从腹腔进入阴囊,有研究表明生后鞘状突未闭可引起隐睾的发生[4]。在正常人类发育过程中,男性尿道的分化发育大约发生在孕8周到孕14周之间[5],这期间男性尿道皱褶沿着生殖结节腹侧壁由近及远不断向前融合,最终使尿道板卷成管状形成尿道。若尿道沟未完全闭合到阴茎头尖部,在不同发育阶段停顿,则可发生不同类型的尿道下裂。雄性大鼠的生殖结节一般在孕14天开始形成,在孕17天时出现外生殖器的分化⑹。2内分泌因子与泌尿生殖畸形的发生2.1下丘脑-垂体-睾丸轴男性生殖功能的调节是由丘脑下部分泌的促性腺激素释放激素(G

4、nRH)刺激脑垂体分泌促性腺激素(GTH),在促性腺激素的作用下,睾丸分泌雄激素和产生精子,雄激素作用于靶细胞而发生生物效应,如促发青春期发育及维持正常男性的特征。机体可通过下丘脑一垂体一性腺轴的反馈及负反馈作用来调节内分泌激素,使外周激素的水平保持相对稳定。下丘脑一垂体一睾丸轴的反馈包括三种机制:①''长”反馈系统:由睾丸和肾上腺产生的垂体激素(主要是雄激素)提供抑制信号;②“短”反馈系统:由垂体前叶合成的促性腺激素提供抑制信号;③''超短”反馈系统:由释放因子直接控制它们的产生速率。当外周血雄激

5、素浓度高时能反馈性地抑制促卵泡素(FSH)和促黄体生成素(LH)的分泌。FSH作用于睾丸支持细胞,使其合成并释放抑制素(INH),INH是一种睾丸内物质,可由支持细胞培养、纯化后获得,具有调控促卵泡素的作用,不影响促黄体生成素的分泌。丘脑一垂体一睾丸轴通过循环通路调节着男性激素水平,维系男性性功能。当这个循环通路稳态被打破后将引起一系列疾病。Shono等[7]的实验证实下丘脑一垂体一睾丸轴功能紊乱可出现隐睾。Raivio等[8]发现3个月内婴儿的雄激素生物活性受下丘脑-垂体-睾丸轴的调控,当此轴紊乱

6、可导致隐睾的发生。2.2雄激素(A)和雄激素受体(AR)雄激素(androgen,A)和雄激素受体(androgenreceptor,AR)在男性性腺分化发育中起重要作用。A主要包括睾酮(testosterone,T)和5a-双氢睾酮(5a-dihydrotestosterone,5a-DHT)oT主要是由间质细胞内的胆固醇经裂解、释化、脱侧链形成的,5a-DHT是T经由5a-还原酶催化形成的活性代谢产物。目前已知体内T减少以及其合成过程中如3B-轻类固醇脱氢酶、17、20-裂解酶、17B-轻类固醇

7、氧化还原酶等酶的减少将导致尿道下裂。另外,睾丸下降的腹股沟、阴囊阶段是在雄激素的刺激作用下完成,睾丸引带、精索、阴囊在DHT的作用下分化发育而促使睾丸正常下降,因此任何T产生不足、延迟或T转化为DHT的过程出现异常均可致隐睾。Kurahashi[9]研究表明孕期母体接触到影响雄激素稳定状态的多种因素可引起胎儿隐睾的发生。有研究[10]对隐睾患儿术静脉血中T值进行测定,结果显示隐睾患儿血清T值明显低于正常儿童,证实血清T减低是造成隐睾发生的原因之O此外,睾丸的下降还受睾丸引带上AR的性质与数量的影响。

8、天然的睾丸女性化突变鼠因缺乏有功能的AR,而表现出隐睾。傅冷西等[11]观察了30例隐睾症患儿睾丸引带、阴囊肉膜、阴囊皮肤和16例斜疝患儿疝囊组织雄激素受体(AR)表达情况,发现隐睾症组睾丸引带AR几乎没有表达,阴囊肉膜和阴囊皮肤低表达,疝组疝囊组织中到高的表达,推测隐睾的发生与睾丸引带AR低表达有关。2.3苗勒氏管抑制素(MIS)苗勒氏管抑制素MIS(mullerianinhibitingsubstance)也称抗苗勒氏管激素(AMH)。是一种由睾丸支持细胞分泌的糖

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