药剂学　第十节

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1、药剂学　第十节　药物制剂稳定性药物制剂稳定性　　一、基本概念　　（一）研究药物制剂稳定性的目的和意义　　药物制剂的稳定性：指药物制剂在生产、运输、储藏、周转、直至临床应用前的一系列过程中发生质量变化的速度和程度。　　稳定性是评价药物制剂质量的重要指标之一，也是确定药物制剂使用期限的主要依据。　　药物制剂稳定性一般包括化学、物理和生物学三个方面：　　（1）化学稳定性：是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量（或效价）、色泽产生变化；　　（2）物理稳定性：主要指制剂的物理性能发生变化，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变

2、等；　　（3）生物学稳定性：一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。[讲义编号NODE70101400110100000101：针对本讲义提问]　　（二）药物制剂稳定性的化学动力学基础　　1.化学动力学基础：研究药物的降解速度与浓度的关系，可用式表示。　　　　式中，是降解速度；k是反应速度常数；C是反应物浓度；n是反应级数。　　药物的浓度与反应速度常数k及时间的关系，随降解反应级数而不同，n=0为零级反应；n=1为一级反应n=2为二级反应，以此类推。　　（1）零级反应：反应速度与反应物浓度无关，而受其他因素的影响，如反应物的溶解度或某些光化反应中光的照度等的影响；　　

3、（2）一级反应：反应速度与反应物浓度的一次方成正比，其浓度与时间的关系为：　　　　（3）二级反应：反应速度与反应物浓度的二次方成正比。　　（4）n级反应：反应速度与反应物浓度的n次方成正比。[讲义编号NODE70101400110100000102：针对本讲义提问]　　2.温度对反应速率的影响 除光化反应外，药物的化学降解反应大多遵循Arrhenius　　公式：　　　　式中，k是降解反应的速度常数，A是常数，称为频率因子；E是反应活化能；R是摩尔气体常数；T为绝对温度。　　从Arrhenius公式可以看出，药物的降解速度常数大小与温度有关，反应温度越高，药物的降解速度也就越快。　　

4、根据Arrhenius方程可求出室温时的速度常数（k25）。由k25可求出分解10%所需的时间（即t0.9）或室温储藏若干时间以后残余的药物的浓度。[讲义编号NODE70101400110100000103：针对本讲义提问]　　（三）制剂中药物的化学降解途径　　水解和氧化是药物降解的两个主要途径。其他有异构化、聚合、脱羧等反应。　　1.水解 水解是药物降解的主要途径之一，易水解的药物主要有：　　（1）酯类（包括内酯）：在水溶液中，在H+、OH-或广义酸碱的催化下水解反应加速，生成相应的醇和酸。　　盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、盐酸可卡因、溴丙胺太林、硫酸阿托等。　　（2）酰胺类（包括内

5、酰胺）：此类药物水解以后生成酸与胺。氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类、利多卡因、对乙酰氨基酚等。　　2.氧化　　（1）酚类：这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、水杨酸钠等易氧化变色。　　（2）烯醇类：维生素C。　　（3）其他：芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物亦较易氧化。[讲义编号NODE70101400110100000104：针对本讲义提问]　　二、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法　　影响药物制剂稳定性的因素包括处方因素和环境因素。　　处方因素是指pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、赋形剂与附加剂等；　　环境因素是指温度、光线、空气（氧）、金属

6、离子、湿度和水分、包装材料等。　　（一）影响药物制剂降解的处方因素和稳定化方法　　1.pH的影响　　药物受H+或OH-催化水解，这种催化作用称为专属酸碱催化或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，主要由pH决定。　　药液的pH不仅影响药物的水解，还影响药物的氧化。　　可根据实验求出药物最稳定的pH，并使药物制剂的pH稳定在最稳定pH附近，以提高药物的稳定性。　　2.广义酸碱催化　　给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。药物被广义的酸碱催化水解，这种催化作用叫广义的酸碱催化或一般酸碱催化。　　液体制剂处方中，往往加入大量的缓冲剂，常用的缓冲剂如磷酸盐、醋酸盐、硼酸盐、枸橼酸

7、盐及其相应的酸均为广义酸碱，如HPO42-对青霉素G钾盐、苯氧乙基青霉素也有催化作用。　　缓冲剂的浓度越大，催化速度也越快。[讲义编号NODE70101400110100000105：针对本讲义提问]　　3.溶剂的影响　　溶剂的介电常数ε与反应速度常数k的关系见下式：　　　　式中，k为反应速度常数；ε为溶剂的介电常数；k∞为ε趋向∞时的反应速度常数；ZAZB为溶液中离子或药物所带电荷。对当ZAZB＞0（荷电相同）时，ε↘，K↘（进攻离子与药物离子荷电相同，采用介电常数