痛风与高尿酸血症的发病机制及常用药物

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1、痛风与高尿酸血症的发病机制及常用药物痛风(gout)是由于嘌呤类物质代谢紊乱,产生尿酸过多和(或)尿酸排泄减少,血尿酸浓度持续增高导致尿酸盐结晶沉积软组织所致的一组代谢性疾病。其临床表现主要是反复发作的关节炎、痛风性肾病、痛风凝结物沉积、尿酸性泌尿系凝结物生成。尿酸水平升高是痛风的生化基础,无症状性高尿酸血症是痛风发生的前期状态,痛风必伴有高尿酸血症。目前随着社会富裕程度的提高，饮食结构和生活习惯的改变，平均寿命的延长，人类对痛风的认识和诊断水平的提高，高尿酸血症与痛风的发病率呈逐年上升的趋势，发病年龄呈现低龄化的趋势。痛风在世界各地均有发病，具有明显的地域性,以欧美地区较高，其

2、中新西兰的毛利族和库克岛Pukapukans族患病最高，分别达104‰和53‰。印尼爪哇农村人的患病率17‰，在国内同期调查以上海最高，重庆次之。一般痛风患病黑人高于白人；亚洲的日本、台湾患病率较高；中国大陆人群血尿酸相对较低。我国台湾土著人与非土著人对照研究提示，土著人男女痛风发病率均明显高于非土著人，年龄超过60岁的土著居民与其他民族相比，更易患痛风。具有明显的种族差异。此外饮食与饮酒、职业及环境、受教育程度、个人智能和社会地位等均影响痛风与高尿酸血症的发病。我国对痛风及高尿酸血症的研究源于20世纪50年代，但在80年代才有较为系统的病例研究报告。1958年以前的文献中仅有2

3、5例报告。1996年的对国内21家医院1979--1993年间各年度医院总住院人数和痛风住院人数的调查表明，15年间南方13家医院、北方8家医院痛风住院的构成比呈直线上升趋势，且南方比北方更为明显，这种差异体现了痛风发病与经济发展状况，日常生活水平与人们饮食结构之间的相关性。1997年报道汕头地区痛风患病率为0.15%--0.17%。2003年南京市高尿酸血症发病率已达13.3%，与欧美地区(为2%~18%29)相当；痛风患病率为1.33%，其中男性1.98%，女性0.72%,低于目前美国痛风发病率(2.7%)。一.高尿酸血症与痛风的分类和发病机制尿酸在细胞外液的浓度,取决于尿酸

4、生成速度和排泄之间的平衡。故任何原因使尿酸生成增多和(或)排泄减少,均可导致高尿酸血症。当血尿酸增高超过其血中的超饱和浓度,即可在组织内形成尿酸盐沉积,导致痛风发生。（一）人体内尿酸的代谢人体内尿酸是由细胞内嘌呤核苷酸分解及食物经吸收消化产生的嘌呤代谢终产物。内源性尿酸约占体内总尿酸的80%,而从食物来源的仅占20%。所以高尿酸血症的发生,内源性(嘌呤代谢紊乱)较外源性更为重要。次黄嘌呤和黄嘌呤是尿酸的直接前体,在黄嘌呤氧化酶的作用下,被氧化为尿酸。由于人类和灵长类动物体内缺乏尿酸酶不能把生成的尿酸转化为极易溶于水的尿囊素,尿酸成为人和灵长类动物嘌呤代谢的最终产物,使高尿酸血症及

5、痛风成为人类较特殊的疾病。尿酸是一种弱酸,溶解度低,在体液里最高溶解度为381~405μmol•L-1(6.4~6.8mg•dL-1)。每日嘌呤代谢产生的尿酸有2/3~3/4由尿排出体外,其余1/4~1/3经肝胆排入肠腔,由肠腔内细菌分解为氨和二氧化碳而降解,另有很少部分被白细胞髓过氧化酶降解为尿囊素和二氧化碳。故肾脏是尿酸排泄的主要器官。尿酸在肾脏的运转机制包括：肾小球滤过100%，近端肾小管重吸收95%-100%，再排泌50%，其中排泌后重吸收约45%-40%，最终尿中排泄的尿酸约占肾小球滤过量的6%-10%。正常人体内尿酸池含量为120~360μmol•L-1(2~6mg•

6、dL-1),其稳定性依赖于尿酸生成和尿酸排泄之间的平衡,一旦该平衡被破坏,机体尿酸含量明显升高。当血清尿酸≥416μmol•L-1(7.0mg•dL-1),就形成高尿酸血症,而体液内尿酸超过其饱和浓度析出结晶沉积到软组织就形成痛风。高尿酸血症与痛风分为原发性和继发性。其发病机制从一多一少来论述，即尿酸生成增多与尿酸排泄减少两方面。29（二）原发性高尿酸血症与痛风发病机制2.1.1肾尿酸排泄减少原发性高尿酸血症、痛风中约60%为尿酸排泄减少。原发性痛风主要是因遗传缺陷使肾小管尿酸分泌减少，肾小球滤过率减低、肾小管重吸收增加使尿酸清除率低下，引起尿酸排泄障碍而血尿酸增高，引起痛风发生

7、。根据目前的研究结果，人们可以大体了解尿酸转运的过程。尿酸在肾小球几乎完全滤出，在近曲小管的S1段，滤过的尿酸盐约99%被重吸收，尿酸为极性分子,不能自由通过细胞膜。因此,其在肾近曲小管的重吸收和分泌过程有赖于离子通道。目前,已明确有4种尿酸盐转运蛋白参与人近曲肾小管对尿酸盐的转运,即生电型的尿酸盐转运体hUAT(Humanuratetransporter)、电中性的尿酸盐-阴离子交换体hURATl(Humanurate-anionexchanger1)、有机阴离子转运体hOAT