《缩合剂概述》word版

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1、缩合剂概述目前，已报导的多肽缩合剂很多，但影响较大，应用较为广泛的缩合剂从分子结构角度主要分为碳二亚胺类型、磷正离子类型和脲正离子类型。1.碳二亚胺型缩合剂N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)是于1955年开发出来的第一个碳二亚胺型缩合剂，至今DCC仍是多肽合成中最常用的缩合剂之一。但反应生成的N,N'-二环己基脲(DCU)在大多数有机溶剂中溶解度很小，有时会混在产物中而很难除尽。为此人们在DCC的结构上进行了改进，发展了一些生成水溶性反应副产物的碳二亚胺，如DIC，EDC和BDDC等。通过将碳二亚胺固载在高聚物上得到

2、的缩合剂使反应的后处理更为简单，例如树脂固载的EDC(P-EDC).这类缩合剂由于价格相对较便宜，因而特别适用于多肽的大规模制备。但在进行片段缩合时，往往会导致产物有较大程度的消旋，为此通常与HOSu，HOBt，HOAt，或HOOBt等添加剂一起使用来抑制产物消旋，同时也可有效地抑制N-酰基脲等副产物的生成。在这些添加剂中以HOBt应用最广。DCC-HOBt复合缩合剂已成为目前应用最广的缩合方法之一。MechanismofDCC-mediatedcouplinginthepresenceofHOBt2.磷正离子型缩合剂

3、采用酰基磷正离子作为活泼中间体用于形成酰胺键是Kenner于1969年首先提出并将这种方法用于多肽的合成，发展出一些能产生此中间体的试剂，如Bate试剂等。这些试剂都因性能较差，产物消旋较大，或操作较复杂而未被广泛使用。直到1975年Castro设计并合成另一个基于HOBt的磷正离子型缩合剂BOP，这类缩合剂才得到人们的重视，并广泛用于多肽的固相法和液相法合成中。但BOP在多肽合成中生成的副产物六甲基磷酰胺具致癌毒性，为此后来又发展了副产物毒性低，反应活性相对更高的缩合剂PyBOP，并已实现商品化。这类缩合剂参与多肽合

4、成反应的机理主要是在碱性条件下羧基负离子进攻缩合剂生成的酰氧基磷正离子，继而此活泼中间体受苯并三唑氧基负离子进攻生成羧基组份的苯并三唑酯，此活化酯再与氨基组份反应得到目标产物。酰氧基磷正离子和生成的少量酸酐也可能直接与氨基组份反应得到相应的肽。MechanismofHOBt-basedphosphoniumsaltmediatedcoupling尽管这些基于HOBt的磷正离子型缩合剂在含普通氨基酸的多肽的合成中表现出优异的性能，但在有空间位阻的多肽合成中结果却不令人满意，产物的收率低并伴有较大程度的消旋。而后来发展起来

5、的基于HOAt的磷正离子和-卤代的磷正离子型缩合剂满足了这一要求，例如AOP，PyAOP，BrOP，PyClOP，PyBrOP等。这些缩合剂可以高效地促进有空间位阻的酰胺键的形成，并广泛用于富含N-甲基氨基酸或C,C-二烷基化氨基酸的多肽和生物活性肽的合成中。不足的是这些基于HOAt的试剂价格昂贵不适于多肽的大规模制备，而-卤代的磷正离子型缩合剂在进行片段缩合时，产物伴有较大程度的消旋，并且对于羧基组份为叔丁氧羰基保护的氨基酸的缩合反应产物的收率很低。3.脲正离子型缩合剂自1978年Dourtoglou成功地将基于HO

6、Bt的脲正离子HBTU用于多肽合成中来，这一类型缩合剂得到迅速的发展，并先后开发出一系列基于HOBt、HOAt、HOOBt和HOPyU等的正离子型试剂。例如TBTU、HBPyU、HBPipU、HBMDU、HATU、HAPyU、HAMDU、TAPipU、HDTU、HPyOPfp、HPySPfp、HAPyTU、TOTU、HAPipU。这些缩合剂在多肽合成中均表现出较好的性能，具有反应速度快，产物消旋小、收率高等诸多优点，特别是基于HOBt和HOAt的试剂。其中基于HOAt的脲正离子型缩合剂可有效地促进有空间位阻的酰胺键的形

7、成。但是这类基于HOAt的缩合剂在多肽合成中，会与氨基组份反应生成相应的胍衍生物，这一副反应在片段缩合和环肽的合成中是不容忽视的。虽然HBTU、HBPyU等HOBt衍生的脲正离子型试剂几乎不存在此副反应，但它们在富含N-甲基氨基酸的多肽的合成中产物的收率和旋光纯度都较差。在这种情况下，-卤代脲正离子型缩合剂越来越显现出其在有空间位阻的多肽合成中的重要地位。在这类缩合剂中以PyCIU、TFFH、BTFFH、CIP，和CTDP应用较为广泛，并已被成功地用于含有N-甲基氨基酸和C，C-二烷基化氨基酸的多肽的合成中。遗憾的是这

8、类试剂与-卤代磷正离子型缩合剂在片段缩合过程中产物的消旋较大。与磷正离子型缩合剂类似，HOBt和HOAt衍生的脲正离子型缩合剂参与多肽缩合反应的主要中间体分别是羧基组份的苯并三唑酯和7-氮杂苯并三唑酯。当-卤代脲正离子型缩合剂参与多肽合成时，反应的活泼中间体主要是羧基组份的酰卤和酸酐。4.其它类型的缩合剂除上述几大类型的缩合剂外，