从中药注射剂的不良反应浅析中药注射剂研发中的若干问题

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1、从中药注射剂的不良反应浅析中药注射剂研发中的若干问题黄芳华国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038《世界科学技术：中医药现代化》2004年第6卷第3期,9-13页近年来，中药注射剂的临床使用日趋广泛，在疾病的治疗中发挥了较好的作用。同时，由其引起的不良反应(AdverseDrugRe-action，ADR)也渐渐引起人们的注意。与普通的中药制剂相比，中药注射剂起效迅速、作用强，由于其直接进入血管、皮下或肌肉组织，且中药成分复杂，使用不合理等因素，使得中药注射液不良反应发生率较高。目前中药注射剂品种(包括有效成分或有效部位制成的注射剂、中药复方注射剂，还包括中药注

2、射剂的改剂型品种)申报日益增多，以精神神经系统药物为例，2003年审评的初报品种中，就有将近l／5的品种为注射剂。在这种情况下，中药注射剂的安全性尤其令人关注。本文通过分析中药注射剂的不良反应及其原因，浅析中药注射剂的开发值得注意的若干问题。一、中药注射剂不良反应概况1．中药注射剂不良反应特点从文献分析，近年来关于中药注射剂不良反应的报道日渐增多，其原因包括：不良反应监测加强，注射剂使用日趋增多，但是也反映了中药注射剂的不良反应的广泛性。中药注射剂ADR反应的特点主要有：(1)不良反应的多发性和普遍性。中国药典2000年版、卫生部部颁标准(中药成方制剂1～20册、新药转正标

3、准l、2册)共收载了72个中药注射剂，而且新的中药注射剂陆续批准上市。几乎所有的中药注射剂，如肌内注射的板蓝根、穿心莲、柴胡、双黄连、清开灵、茵栀黄、葛根素以及静脉滴注的复方丹参均出现过不良反应。其中，清热解毒和活血化瘀类的不良反应多于扶正补益类，这也可能与该类注射剂在临床中使用频率高所致。与口服制剂比，中药注射剂ADR发生的例次较口服制剂多且重。(2)不良反应临床表现的多样性。中药注射剂不良反应常涉及多系统、多器官。报道较多的是心血管系统、血液系统、呼吸系统、消化系统、皮肤粘膜和神经系统损害。对1999～2001年9种常用中药注射剂不良反应报告865例统计，ADR以过敏反

4、应为最多，另外，根据369例中药注射剂不良反应进行分析，ADR累及了8个类型，主要是全身损害与局部及附件损害，分别占44．44％和32．74％；其次是呼吸系统和消化系统的损害。值得注意的是中药注射剂的ADR主要是速发型。据统计，374例ADR的发生时间，在用药后数秒钟至60分钟之内的有256例，占70％。虽然大部分中药注射剂ADR发生时间短，且大部分仅是轻微的过敏反应，但严重不良反应亦占到相当的部分。如对1985-2001年间路路通注射液、穿琥宁注射液、清开灵注射液、脉络宁注射液的不良反应报道的279例统计，其中严重不良反应占22．59％，可能导致病人死亡的占1．85％。故

5、对中药注射剂的不良反应应给予足够的重视。(3)不良反应的不可预知性。由于中药成分中过敏反应物质的不确定性及过敏种类众多无法通过预试验减少，因而中药注射剂的不良反应存在不可预知性。(4)中药注射剂批与批之间不良反应的差异性。由于工艺技术条件和药材质量、制剂质量标准控制水平的制约，不同厂家、不同批次的中药注射液发生不良反应的类型可能不同，无法做出确切的结论。有些报道的中药注射剂的不良反应就与生产的批次有关。2．中药注射剂ADR的成因根据报道的中药注射剂不良反应报告，其ADR的原因主要有以下几方面：(1)中药注射剂质量方面因素。中药种类繁多，成分复杂，而且中药注射剂的制备工艺复杂

6、，影响因素多，因而引起不良反应的情况特别复杂。如中药材中本身具有的毒性成分、大分子物质，中药注射剂中提纯过程中的杂质等均可能引起中药注射剂ADR。以过敏反应为例，中药注射剂本身存在的可使机体过敏的物质很多，如动植物蛋白，多肽等大分子物质属于完全抗原，能直接使人致敏；有的是一些小分子化学物质半抗原，进入人体后需与人体蛋白质结合才能使人致敏，可引起机体过敏的抗原物质称过敏原(或变应原)，过敏原进入体内，可刺激机体产生相应的抗体或致敏淋巴细胞，使机体呈敏感状态，若相同的过敏原再进入体内，即可发生超敏反应，从而引起人体组织损伤或生理功能紊乱。中药及其制剂成为过敏原，除药物本身成分外

7、，其制剂中的添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂、赋形剂及在进行化学合成中产生的杂质和药物本身的氧化、还原、分解、聚合等所形成的杂质均能成为过敏原物质而致机体过敏，从而诱发各种类型的超敏反应。鞣质是致敏的主要原因，故中药注射剂中要求除去鞣质。中药注射剂中的不溶性微粒、制备、提纯过程的杂质的控制未达标准也是中药注射剂ADR发生的重要因素。另外，注射剂内在质量不稳定也是导致疗效不稳定并影响安全性的因素，如贮存时间延长，注射剂发生分解、变质等。药材质量不稳定导致批间差异，工艺条件不一致导致同品种不同厂家不良反应差异，质量标准不