冠状动脉钙化分子机制探究进展

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1、冠状动脉钙化分子机制探究进展【摘要】动脉钙化是指钙盐沉积在动脉壁的一种病理改变，是一种类似骨形成的主动可调节过程，分为内膜和中膜钙化。冠状动脉钙化(coronaryarterycalcium,CAC)是动脉钙化中极为重要、危险性极大的一种，其与心血管事件发生率密切相关，是心血管事件发生的一个独立的预测因子，预测价值优于传统危险因素。研究动脉钙化复杂的发生机制对于临床预防心血管事件和逆转冠状动脉钙化有重要的指导价值。本文主要阐述其最新的分子机制，如：骨保护素、胎球蛋白A、成纤维细胞生长因子23等。【

2、关键词】冠状动脉钙化；分子机制以往认为动脉钙化的形成与细胞变性、坏死有关，是一个被动、退行性过程，但随着分子生物学和免疫组化等技术的发展，发现动脉钙化是一个类似骨形成的可调控的主动性过程，其钙盐的主要成份是務磷灰石，多种机制参与了动脉钙化，各种因素引起的钙磷代谢紊乱(如继发性甲状旁腺亢进、维持性透析等)、脂质代谢异常、高血压、糖尿病等通过各种机制参与动脉钙化，已有相关大量阐述，不再赘述，现只针对一些最新的重要机制阐述如下。1基质Y-務基谷氨酸蛋白(MGP)MGP是动脉钙化的一个重要抑制因子，Luo

3、等发现MGP基因敲除的小鼠主动脉严重钙化并死于严重的中膜钙化和主动脉破裂。MGP是一种广泛分布于骨骼、牙质等组织中低分子蛋白，是动脉内异位钙化的重要调节因子，其抑制钙化的机制可能为：①完整V竣化的MGP在钙离子作用下发生构象转变，与骨形态发生蛋白2结合，使其失去与受体结合能力，同时减弱Smadl-BMP信号系统途径从而拮抗其促进动脉钙化的作用；®MGP可与血清中游离钙离子结合，清除体内过多的钙离子，同时与血管局部的轻磷酸结合成轻磷酸钙，抑制钙结晶形成，另外还可通过与细胞外基质成分结合,抑制钙结晶形

4、成；③MGP可与胎球蛋白形成胎球蛋白-MGP-矿化复合物来作用于异位钙化，抑制钙磷沉积及務磷灰石的形成。DiBartolo等⑴在小鼠动脉钙化模型中发现MGP在焦磷酸盐存在的情况下可抑制轻磷灰石形成和改变小鼠主动脉中Runx2mRNA含量从而阻止动脉钙化进程。2骨保护素（OPG）有文献报道，0PG基因敲除小鼠在成熟前有主动脉和肾动脉钙化，用重组OPG治疗可预防、逆转动脉钙化，故认为OPG有抑制动脉钙化的作用。0PG主要通过骨保护素（OPG）/核因子受体活化因子配体（RANKL）-核因子受体活化因子（

5、RANK）信号系统调控动脉钙化。RANKL是一类膜受体，主要由破骨细胞及其前体细胞等产生，其与破骨细胞骨谱系细胞表面的RANK结合会刺激诱导前体破骨细胞分化、发育，形成成熟的破骨细胞。RANK也是一类膜受体，属TNFR家族,是RANKL发挥作用的唯一靶受体。OPG是一种可溶性糖蛋白,其高度保守的半胱氨酸富集区与TNFR家族具有同源性，故其可以和RANK竞争与RANKL结合，阻断RANK与RANKL的结合，从而阻断其所产生的转录活化信号，抑制破骨细胞分化成熟、诱导破骨细胞凋亡，抑制动脉钙化［2］。3

6、胎球蛋白A(Fetuin-A)是一种很强的钙化抑制因子，其水平的降低与心血管病死率升高关系密切［3］,且有研究显示胎球蛋白A水平低于0.29mg/ml的患者易发生动脉钙化。胎球蛋白A抑制钙化的主要机制为：①胎球蛋白A有很多钙离子结合位点，其N端富含酸性氨基酸残基，可与Ca2+、P033-形成可溶性的胶体微球，增加其溶解度，抑制血清过饱和的钙磷沉积；②胎球蛋白A可通过与MGP、钙、磷形成可溶性蛋白矿物复合物并促进MGP的表达，抑制務磷灰石前体的形成和沉淀从而抑制钙化；③已证实BMP信号系统参与软骨细

7、胞和成骨细胞的分化和增殖，在动脉钙化的形成中发挥着重要作用°TGF-B是具有生物活性的细胞因子，可与细胞膜表面结合受体(II型受体)结合，通过BMP信号途径参与细胞外矿化基质的形成。胎球蛋白A分子N端存在与TGF-B受体相似的序列，可与TGF-B结合，阻止其与TGF-3II型受体结合，阻断TGF-3依赖的BMP信号转导，从而抑制动脉钙化［4］；④动脉壁炎症细胞激活及炎症因子释放引发的氧化级联反应，可通过改变血管平滑肌细胞的表型等，启动骨生成过程，导致并加速动脉钙化。胎球蛋白A是炎症反应负性蛋白，能

8、抑制炎症细胞激活及炎症因子的释放，从而能抑制动脉钙化。4骨桥蛋白(OPN)OPN是一种在骨、软骨等组织中广泛表达的磷酸蛋白，其抑制动脉钙化的机制一方面由于其可与动脉壁中的钙离子、軽磷灰石结合，抑制钙盐沉积和軽磷灰石结晶的产生，另一方面由于其与破骨细胞表面的整合素avB3受体结合,酸化局部微环境，使矿物质溶解，抑制轻磷灰石结晶的形成,并分泌蛋白酶和水解酶，降解胶原和其他的骨基质蛋白，刺激破骨细胞的骨重吸收活性［5］。5骨形态发生蛋白2(BMP-2)BMP-2是一种动脉钙化促进因子，可