新型尿嘧啶衍生物的合成和活性研究

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1、青岛科技大学硕士学位论文新型尿嘧啶衍生物的合成和活性研究姓名：周海燕申请学位级别：硕士专业：药物化学指导教师：康从民20120419青岛科技人学研究生学位论文新型尿嘧啶衍生物的合成和活性研究摘要胸苷酸合成酶(ThymidylateSynthase，TS)是一种叶酸依赖型酶，是合成DNA的必需前体物胸腺嘧啶脱氧核苷(dTMP)的关键酶，在细胞增殖中起着非常重要的作用。TS在DNA的合成中有重要作用，主要作用是在牛物体内DNA的“从头(denovo)合成”过程中，它催化细胞内尿嘧啶脱氧核糖核苷酸(dUMP)还原甲基化生成胸腺嘧啶脱氧核糖核苷酸(

2、dTMP)，因此抑制TS等同于抑制DNA的生物合成，从而使肿瘤细胞的增殖和生长得到抑制。因此，胸苷酸合成酶是肿瘤化学治疗的热门靶点，其抑制剂是抗肿瘤药物研究的重要方向。本文主要进行了以下方面的工作：1化合物aa的合成：化合物aa有两部分组成，一部分为尿嘧啶衍生物；一部分为喹唑啉环。通过对相关文献的查阅，设计了以下合成路线。以间甲基苯胺和尿嘧啶为原料，经过羟醛缩合、肟化、水解、氧化、闭环以及溴化等反应，合成了抑制剂aa。并且对各步反应中间体进行了合成，其结构均经过1HNMR等方法得到了确证，并测定了其熔点。2化合物bb的合成：化合物bb主要是

3、对喹唑啉环部分进行了结构改造，在喹唑啉环的六位加入了甲基。其合成路线如下：以3，4．二甲基苯胺为原料，经过磺化、水解、氧化、闭环、溴化等反应，合成了抑制剂bb。该步的主要改进是首先对3，4．二甲基苯胺进行磺化引入了磺酸基占位，磺酸基为好的占位基团，有“招之即来，挥之即去”的特点，所以不会给产物的分离带来困难。3化合物CC的合成：化合物CC同样是对喹唑啉环六位进行改造，在六位加入硝基。其合成路线如下：该反应仍以间甲基苯胺为原料，经肟化、硝化、氧化、水解、溴化等反应，合成了抑制剂cc。该路线中硝化为关键步骤，首先肟化合成异亚硝基乙酰间甲苯胺，然

4、后再浓硫酸作用下合环生成4．甲基靛红，4．甲基靛红再进行硝化，该路线主要对此硝化反应进行了优化，采用较温和的硝化方法，使得实验操作简单、反应温和，且收率较高。其各个中间体均通过1HNMR进行了确证。关键词：胸苷酸合成酶抑制剂药物分子设计全合成中间体新型尿嘧啶衍生物的合成和活性研究青岛科技大学研究生学位论文SYNTHESISANDACTIVITYSTUDYOFNOVELURACILDERIVATIVESABSTRACTThymidylatesynthase(TS)，asafolate—dependentenzyme，isessentialto

5、cellproliferationsinceitisthekeyenzymewhichcatalyzesthesynthesisofthymidine(dTMP)ofDNAprecursor．InhibitionofTScaninhibitthebiosynthesisofDNA，then，inhibittumorcellproliferationandgrowth．Consequently,TSisahottargetincancerchemotherapy．InhibitorofTSisanimportantdirectionofant

6、icancerresearch．Achievementofthisresearchisasfollows：1Synthesisofcompoundaa：Thiscompoundhastwoparts，oneisuracilderivatives；oneisquinazoline．Accordingtoreadpertinentliterature，designthenextrouteofsynthesis．Inhibitoraawassynthesizedformm·toluidinethroughsaltformation，oximati

7、on，hydrolysis，oxadative，cyclizationandbrominationreaction．Thesynthesizedcompoundswereconfirmedbymeltingpointand1HNMR．2Synthesisofcompoundbb：Compoundbbwasproceedinstructurestransformationwhichwasaddinedmethylatquinazoline．Itsrouteofsynthesisasfollows：Inhibitorbbwassynthesiz

8、edform3,4一dimethyltoluidinethroughsulfonate，hydrolysis，oxadative，cyclizationandbrominatio