因宁片的急性毒性和长期毒性实验及甲亢性肝损害的临床因素分析

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1、南方医科大学2009级硕士学位论文因宁片的急性毒性和长期毒性实验及甲亢性肝损害的临床因素分析ResearchaboutYinningTabletsonacutetoxicityand。termtoxicity。clinicalrelativefactorsstudyoflon2-termtoxicityaclinicalrelatielactorsstudyOl●hyperthyroidliverdamage课题来源：广东省重大科技专项(NO：2011A080300004)专业名称学位申请人孑旨导教师答辩委员会主席答辩委员会成员药剂学周涛侯连兵教授程国华教授方永奇教授陶涛教授吴青业教授王春

2、霞教授论文评阅人王春霞教授吴新荣教授2012年5月2日广州删IIIIILLllllll[[UllIIIIIIiqllllY2257502因宁片的急性毒性和长期毒性实验及甲亢性肝损害的临床因素分析硕士研究生：周涛指导教师：侯连兵摘要研究背景甲状腺机能亢进症(Hyperthyroidism，简称甲亢)是由多种原因引起的体内甲状腺分泌激素过多所致的机体神经、心血管、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组内分泌疾病的总称。常见临床症状为多食易饥、体重减轻、乏力、心悸、心动过速、怕热、急躁、易激动，甲状腺常为弥漫性、对称性轻度至中度肿大，不少弥漫性甲状腺肿大患者常伴有不同程度的突眼症，重症患

3、者未经适当治疗，又因感染、手术等各种应激而诱发甲状腺危象fl】。甲亢病因较为复杂，其确切发病机制尚未明确。中医将本病归于“瘿、瘿气”范畴。一般认为其发病原因首先在于患者素体阴亏，肾阴不足，阴虚阳亢，加上情志失调，变生阴虚火旺、气阴两虚、痰湿阻滞等病机，其病位涉及肝、肾、心、脾、肺，而以肝肾为主【2】。甲亢常累及全身多系统、多器官，其中常见而又往往易被忽视的是肝脏损害。甲亢性肝损害的发病率高达37％"-'76．7％f3巧】，相当多的甲亢患者伴有肝脏损害，引起肝功能异常、肝肿大，黄疸等。目前国内外西医治疗本病：以抗甲状腺药物、放射性131I、手术切除等疗法为主，均不能纠正免疫功能紊乱，都存在一

4、定的局限性和不同的副作用。西药抗甲亢药物治疗虽有效，但疗程较长，停药后复发率高达50％'---,80％，甲状腺肿、突眼等症状不易控制，而且副作用较大，患者可出现过敏反应(如皮肤瘙痒、皮疹、发热等，约占1％～5％)、骨髓影响(白细胞减少、血小板减少、贫I摘要血等，l％左右)【6】及肝功能损害、关节痛、水肿、脱发等。手术治疗有一定的适应症和禁忌症，且易损伤甲状旁腺和喉返神经m。近lO年来中医药治疗甲亢取得可喜的进展，辨证分型、治疗手段灵活多样，疗效肯定，尤其对因白细胞减少或肝损害而不能耐受西药治疗者，中药治疗更突显了其独有的优势与特色。因宁片为广州南方医院临床经验方，它是以中医理论为依据，借助

5、现代科技，从药理学、病理学等多学科角度入手，筛选了上百种中草药，最终由黄芪、昆明山海棠、鳖甲、当归、生地、甘草等九味中药科学配伍研制而成，诸药相和，共奏养阴软坚，解毒散结之功。经临床观察表明：因宁片对阴虚型、痰湿型、血瘀型甲亢均具有较好的临床疗效，可以有效消除甲亢症状，快速修复机体各个系统的正常功能，全面提高自身的免疫功能，达到标本兼治的目的。而且初步试验显示：因宁片对肝脏具有保护作用，避免了甲亢本身以及抗甲状腺药物引起的肝损害，填补了抗甲亢药物防肝损害治疗的用药空白。本课题将结合毒理学、药理学、动物实验方法学和生物统计学等学科的研究方法和技术，进行因宁片的急性毒性和长期毒性实验研究，并通

6、过回顾性分析临床甲亢病历资料，对甲亢性肝损害的临床相关因素进行分析，最终为因宁片的新药研发和临床甲亢的治疗提供实验依据。目的通过急性毒性实验，考察因宁片对小鼠的急性毒性，测出半数致死量(LDso)或最大耐受量(MTD)；通过长期毒性实验，考察因宁片对大鼠的长期毒性，观察因宁片口服灌胃后动物出现的毒性反应及蓄积中毒的症状和靶器官；对因宁片毒性反应的危害程度进行安全性评价，为拟开发因宁片成为抗甲亢新药而提供临床用药剂量的安全范围；对甲亢性肝损害的临床因素进行分析，为甲亢性肝损害的诊治提供依据。方法1．因宁片的急性毒性实验40只KMd'鼠按编号及体重分层数字随机分为2组，即空白对照组、因宁Ⅱ硕士

7、学位论文片组(32g·kgJ)，每组20只，雌雄各半，24h内2次灌胃给予纯净水及因宁片药液，2次给药间隔为6h。给药间隔期间连续观察小鼠的反应，之后每天上下午各观察1次，给药后连续观察14d，每天记录动物的一般状况，包括外观、行为、分泌物、排泄物、死亡情况及中毒反应(中毒反应的症状、严重程度、起始时间、持续时间、是否可逆)等，并记录体重和摄食量，实验结束后大体解剖小鼠，肉眼观察各脏器的病变情况。2．因宁片的长期毒性实验