凝血酶诱导上皮--间质转化促进上皮性卵巢癌的侵袭

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1、掣12Iltlll4llllll4／lllll。Ullll6llltll9／l／／118／llll土彦交通戈訾1w／／卜112／／118／／1。1／8／／／6I／9／1141／I博士学位DOCTORALDISSERTATION鬻论文题目凝血酶诱导上皮一间质转化促进上皮性卵巢癌的侵袭学科专业妇产科学作者姓名指导教师答辩日期钟一村李卫平教授2012年04月论文题目：凝血酶诱导上皮一间质转化促进上皮性罗口巢癌的侵袭学校代码10248培养单位上海交通大学医学院附属仁济医院学科专业妇产科学作者姓名钟一村作者学号0097219162指导教师李卫平教授指导小组成员狄文教授邱丽华副教授张殊副教授答辩日期201

2、2年4,EJ22日上海交通大学博士学位论文209级博士研究生学位论文凝血酶诱导上皮一间质转化促进上皮性卵巢癌的侵袭ThrombinPromotesInvasIonotepitheIaIovarIancancer●一●‘■●byinducingepitheIiaImesenchymaItransition培养单位上海交通大学医学院附属仁济医院学科专业妇产科学研究方向妇科肿瘤申请学位医学科学学位博士研究生钟一村导师李卫平教授答辩日期2012年4,922日关键词：卵巢肿瘤，上皮一问质转化，凝血酶，水蛭素，侵袭，顺铂上海交通大学学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独

3、立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者虢绛碍日期：雄l口觚上海交通大学博士学位论文上海交通大学学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权上海交通大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。保密口，在年解密后适

4、用本授权书。本学位论文属于不保密9／(请在以上方框内打“√")学位论文作者签名：铆一舸日期：矽f辞，明诟指导教师躲呖孑日期：和7砗，口月万日上海交通大学博士学位论文凝血酶诱导上皮一间质转化促进上皮性卵巢癌的侵袭摘要上皮性卵巢癌(epithelialovariancancer，EOC)发病率高，早期病情隐匿，虽然I临床上已采取手术、放化疗等一系列综合性治疗措施，但患者的死亡率仍极高，因而是严重威胁女性生命健康的生殖道恶性肿瘤。易扩散和转移，易耐药和复发是EOC难治的症结所在。研究发现，EOC的上述疾病特征均与一种称之为上皮．间质转化(epithelialmesenchymaltransition

5、，EMT)的肿瘤细胞生物学行为密切相关。所谓EMT，即：上皮细胞失去原有的细胞极性，排列方式等表型特征，重新获得间质细胞的细胞骨架，表观形态，进而转变成更具有侵袭和转移能力的间质样细胞的过程。EMT的诱导涉及广泛而复杂的信号网络和分子机制，因此，在深入研究和探讨EMT的同时对其加以阻断和干扰可能是治疗EOC的一个新途径。临床研究显示，EOC的病情进展与机体的凝血系统关系密切。一方面EOC患者的血小板被激活和多种凝血因子过度表达使机体处于高凝状态，由此导致静脉血栓栓塞或DIC的病例明显增多。另一方面凝血功能紊乱对EOC的进展影响重大，如腹膜及盆腹腔脏器的广泛种植和转移是EOC的一个显著性病理特征

6、，其中即不乏凝血系统的参与。凝血酶，即激活的凝血因子II，是内外源性凝血级联反应中的关键性蛋白上海交通大学博士学位论文酶。它与特异性受体．蛋白酶活化受体(proteinaseactivatedreceptors，PARs)相结合后对EOC的发展起了重要的作用。文献报道，凝血酶既可以促进EOC肿瘤血管生成，也可以增加EOC细胞转移。凝血酶对EOC细胞发挥的效应既可以是直接的，也可以是通过激活其他凝血因子如纤维蛋白原而间接的。其中凝血酶增强EOC细胞侵袭的机制可能是多方面的，如前期研究证实凝血酶可以刺激单核巨噬细胞分泌IL．8，后者可以明显增强EOC细胞株SKOV3的体外侵袭力。然而凝血酶在这方面

7、的研究尚不完善，如前所述，EOC细胞在侵袭过程中大多发生EMT，凝血酶能否直接诱导EMT促进SKOV3侵袭尚无明确报道。因此，本课题通过体外细胞实验从细胞标志物蛋白的表达，表观形态的变化，信号蛋白基因转录的水平，细胞因子的分泌，细胞的侵袭力这几方面研究凝血酶及其特异性受体阻滞剂水蛭素对SKOV3细胞的影响，以探讨凝血酶诱导EMT促进EOC细胞侵袭的可能性，同时为EOC患者增加新的抗凝治疗措施提供相