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《多芳类hgfc-met酪氨酸激酶抑制剂的设计合成与活性研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。
1、安徽医科大学硕士学位论文目录中文摘要……………………………………………………………….1英文摘要……………………………………………………………….3第一章研究背景与立题依据………………………………………...51.1分子靶向抗肿瘤药的研究1.2蛋白酪氨酸激酶的分类与功能1.3基于c-met的抗肿瘤药物的研究第二章化合物的结构设计…………………………………………..102.1多芳类的c-met抑制剂的结构与活性2.2目标化合物的结构设计第三章目标化合物的合成…………………………………………..143.1目标化合物的合成3.2阳性药物XL880的合成3.3实验部分第四章活性筛选及
2、初步构效关系分析……………………………..334.1c-met激酶抑制活性的筛选4.2初步构效关系分析结语与讨论……………………………………………………………37致谢……………………………………………………………………38参考文献………………………………………………………………39附图……………………………………………………………………42附录……………………………………………………………………62综述及研究论文………………………………………………………63安徽医科大学硕士学位论文英文缩略词表英文缩写中文名称THF四氢呋喃DMFN,N-二甲基甲酰胺DIPEAN,N-二异丙基乙
3、胺HATU2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯TEBA苄基三乙基氯化铵DMSO二甲基亚砜TLC薄层色谱法ALK间变性淋巴瘤激酶PTK蛋白酪氨酸激酶HGF肝细胞生长因子c-met肝细胞生长因子受体μM微摩尔每升安徽医科大学硕士学位论文多芳类HGF/c-met酪氨酸激酶抑制剂的设计合成与活性研究中文摘要恶性肿瘤是威胁人类健康的重大疾病，其发病率逐年升高，因此抗肿瘤药物的研究一直被全世界所密切关注。近年来，随着分子生物学技术的发展和对发病机制从细胞水平、分子水平的进一步认识，以肿瘤发生发展信号通路中的关键酶为靶点，发现高效低毒的抗癌药物已经成为重要的研
4、究方向。分子靶向治疗是通过靶向于特异性通路的治疗策略，可有效阻止肿瘤细胞的生长并降低对正常细胞的毒性。蛋白酪氨酸激酶（PTK）与肿瘤信号转导的密切关系，被广泛地作为抗肿瘤药物的靶点。在各种受体酪氨酸激酶中，肝细胞生长因子受体（c-met）对促进细胞生长、降低细胞凋亡、改变细胞骨架功能、增加转移和其他生物学改变起关键作用。因此，靶向于HGF/c-met通路可改善依赖c-met的肿瘤的治疗。本文根据小分子c-met抑制剂的构效关系，设计合成了16个多芳类的新化合物，并对其进行了初步的活性筛选。主要研究工作及结果如下：1、总结小分子c-met抑制剂的构效特点，设计合成了16个以二苯
5、醚为母核的新化合物。以二苯醚结构为母核，在醚键的间位或者对位以亚甲基形式连接不同的五元环，期望含有该结构的化合物在抑制肿瘤细胞的同时将有镇痛作用。在醚键的另一苯环的对位上通过氨基成酰胺接不同的侧链，以求获得较好的活性。2、对合成的16个化合物进行c-met激酶抑制活性评价，在10μM浓度下，将所合成的化合物与阳性药物XL880进行了c-met抑制活性的对比，大部分化合物在10μM的浓度下对c-met都有一定的抑制作用。其中，抑制率在30%以上的有2个化合物：T05和T13；抑制率在20%-30%的有5个化合物：T08,T11,T12,T14,T16；抑制率在10%-20%的有
6、4个化合物：T01,T06,T10,T15；抑制率在0-10%的有5个化合物：T02,T03,T04,T07,T09。1安徽医科大学硕士学位论文3、对构效关系进行了初步分析。对于多芳类化合物，引入不同的酰基侧链有不同的抑制活性。含有脲基取代的化合物均有较好的抑制率，其活性优于含环丙基二酰胺取代的化合物。在含环丙基二酰胺取代的化合物中，苯环上吸电子基的引入有利于活性的提高，且引入的吸电子基的数目与其对PTK的抑制活性成正比。关键词：肿瘤；分子靶向治疗；小分子c-met抑制剂；二苯醚；合成2安徽医科大学硕士学位论文Designandsynthesisofmulti-aromati
7、cderivativesasHGF/c-metproteintyrosinekinaseinhibitorsAbstractMalignanttumorisaseriousthreattothemankindanditsincidencewassignificantlyincreased.Consequently,therehasbeengreatinterestinthedevelopmentofnovelagentsforthetreatmentofthecancer.Recently,withth
