含三氮唑萘酰胺类dna靶向抗癌药物的合成及性能研究

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1、硕士学位论文含三氮唑萘酰胺类DNA靶向抗癌药物的合成及性能研究SynthesisandBiologicalEvaluationofDNA-targetedAnticancerAgentsofNaphthaleneCarboxamideDerivativesContaining1,2，3-Triazole学号：21107329完成日期：垄Q!垒生Q墨旦大连理工大学DalianUniversityofTechnologyIIIilllllllllhllllllllllllllllllllllllllllllY2590505大连理工大学学位论文独创性声明作者郑重声明：所呈交的学位论文，

2、是本人在导师的指导下进行研究工作所取得的成果。尽我所知，除文中已经注明引用内容和致谢的地方外，本论文不包含其他个人或集体已经发表的研究成果，也不包含其他已申请学位或其他用途使用过的成果。与我一同工作的同志对本研究所做的贡献均已在论文中做了明确的说明并表示了谢意。若有不实之处，本人愿意承担相关法律责任。学位论文题目：釜三氢竺羞型滥麦幽堑围盘琏夔魉豳垒盛&螳缒磷作者签名：至盍筮．日期：丝f生年—L月JL日大连理工大学硕士学位论文摘要本文分别对两种典型的DNA嵌入剂母体进行了结构的修饰，设计合成了三个系列具有抗肿瘤活性的新型DNA靶标抗肿瘤药物。通过1HNMR和TOFMS验证结构，利用

3、光谱法和粘度测试对DNA的作用模式进行探讨，并用体外肿瘤细胞抑制活性测试评价化合物的抗肿瘤效果。以萘内酰胺为母体，设计合成了4个含有三氮唑结构的抗肿瘤化合物。通过1HNMR和TOFMS验证了其结构，紫外可见光谱、荧光光谱、圆二色谱、粘度等测试证明该系列化合物可以嵌插结合到DNA碱基对中，引起DNA构象发生变化。体外抗肿瘤活性测试表明，该系列化合物对三种肿瘤细胞株都有良好的抑制效果，细胞毒性都在10。6M级。其中化合物Tl对MCF．7和Hela细胞的IC50值分别达到8．29州和9．23州。以4．溴一1，8．萘酐为起始原料，利用“click—chemistry”在萘酰亚胺的4位引入

4、含有苯并噻唑的三唑结构，设计合成了6个以“非萘并"的方式对萘酰亚胺进行改造的化合物。紫外光谱的变化和荧光发射光谱强度的增强，说明化合物与DNA发生相互作用。圆二色谱测定数据显示了M3使B型DNA构象转为A型，M4使DNA由B型构象变为C型，M5、M6则稳定了B型DNA。体外抗肿瘤测试发现该系列化合物有显著的细胞毒性，其中M3、M4的对MCF．7和Hela的选择性好于7721细胞，且M3、M4对MCF．7、Hela细胞的IC50值分别为0．35州、0．120-M和0．66州、0．19Ⅲ。基于三唑和苯并噻唑药效团的生物活性，设计合成了一系列萘酰亚胺衍生物。化合物的结构经过核磁和高分辨

5、质谱的验证。紫外、荧光、圆二色谱及粘度测试数据证明了该系列化合物以经典嵌入剂的作用模式使B型DNA构象转为A型。MTT测试显示该系列物质有良好的肿瘤细胞抑制活性，并且显示了对MCF．7和Hela细胞的选择性，其中F1对MCF．7的IC50值是amonafide的2．58倍，F3对MCF一7、Hela细胞分别是amonafide的1．57和2．06倍。关键词：抗肿瘤：DNA靶向：蔡酰亚胺；苯并【G翻吲哚-2(1H)一酮：三唑含三氮唑萘酰胺类DNA靶向抗癌药物的合成及性能研究SynthesisandBiologicalEvaluationofDNA·targetedAnticance

6、rAgentsofNaphthaleneCarboxamideDerivativesContaining1,2，3一TriazoleAbstractWedesigned，synthesizedthreeseriesofDNA-targetedanticanceragentsbymodifyingclassicalmatrix1,8-naphthalimideandbenzo[c，明indol一2(1H)·one．Theirs仇lctureswereprovedbyTOFMSand1阳帅．ByU讥Visspectra，Fluroresencespectra，CDspectraand

7、viscosityassaytoevaluatetheirDNAbindingabilities．AndweemployedMTTassaytofutherevaluatetheiranti-tumoractivity．4novelnaphthale．nelactamderivativescontaining1,2，3一triazolweresuccessfullysynthesized．Allcompoundswereverifiedbv1HNMRandTOFMS．Theres