姜黄素类及吲哚类化合物的设计合成与抗炎活性研究

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1、万方数据分类号：R9单位代码：10343学号：11005026湿州翳科大誓硕士学位论文论文题目：姜黄素茎叁及固噬娄化金物的递让金应皇抗盘活性班究研究生姓名学科专业类型指导老师唐龙光药理学学术型梁广研究员刘志国讲师二。一四年五月万方数据答辩委员会主席：：奎拉望教援温划医型太堂答辩委员会成员：周董注教授差国蕴直屋亚联嫠态堂高红昌．教授湿州医抖太堂马盍胜副班究虽．：渔划医型太堂万方数据温州医科大学硕士学位论文目录中文摘要⋯．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯⋯⋯⋯．．1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．2前言⋯⋯

2、⋯⋯⋯．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．‘⋯5第一章烯丙基类单羰基姜黄素类似物的设计合成及抗炎活性筛选．．81．1烯丙基类单羰基姜黄素类似物的设计⋯⋯⋯⋯．⋯．．81．1．1研究背景、依据和思路⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．81．1．2烯丙基类单羰基姜黄素类似物的设计⋯⋯⋯⋯⋯⋯91．2烯丙基类单羰基姜黄素类似物的合成及结构表征⋯⋯⋯．．1l1．2．1烯丙基类单羰基姜黄素类似物的合成⋯⋯⋯⋯⋯．．1l1．2．2合成实验与波谱解析⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯141．3烯丙基类单羰基姜黄素类似物的抗炎活性筛选⋯⋯⋯⋯231．3．1实

3、验方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯231．3．2实验结果与讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯25第二章吲哚类化合物的设计、合成及抗炎活性筛选⋯⋯⋯262．1吲哚类化合物的设计⋯⋯⋯．．⋯⋯．．．．．．．．．262．1．1研究背景、依据和思路⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．262．1．2吲哚类化合物的设计⋯⋯i⋯⋯⋯⋯⋯⋯．272．2吲哚类化合物的合成及结构表征⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．282．2．1吲哚类化合物的合成⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．．．⋯．282．2．2合成实验与波谱分析⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯312．3吲哚类化合物的抗炎活性筛选．．

4、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯382．3．1实验方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯382．3．2实验结果与讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．38总结及参考文献⋯⋯⋯⋯⋯．．．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．41附录．．⋯⋯⋯⋯⋯．．．．．．．⋯．⋯．⋯⋯⋯．．．．．．65致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．66综述及参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．67独创性声明⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯79万方数据温州医科大学硕士学位论文姜黄素类及吲哚类化合物的设计合成与抗炎活性研究摘要目前已经成功研制出了许多抗细胞炎症因子的生物制剂，如依

5、那西普、英利昔单抗(人类TNF．a单克隆抗体)以及阿那白滞素(重组人的IL．1受体拮抗剂)等等，用于治疗慢性炎症如风湿性关节炎(RA)和炎症性肠道疾病(IBD)。这些新型药物的发现让人们更加了解了细胞炎症因子尤其是促炎因子白介素一6(1L．6)和肿瘤坏死因子．a(耵吓．a)在炎症中的重要作用。然而这些蛋白药物有很多的缺点，如稳定性低，细胞活性差，口服生物利用度低，半衰期短，很容易代谢以及价格昂贵等等。因此，可以口服的抗细胞因子的小分子药物成为治疗炎症和自身免疫性疾病的药物开发的热点。本文从两类不同结构

6、的抗炎药物先导物出发，经过结构修饰和改造，设计并合成两类先导物的结构类似物，并通过体外抗炎活性筛选，寻找具有较高抗炎活性的候选抗炎药物。姜黄素是中药姜科植物姜黄、郁金和莪术中的主要活性成分，具有抗肿瘤、抗炎、抗菌等多种药理作用，姜黄素在美国已经进入了多项Ⅱ期临床实验阶段。研究发现姜黄素的D．二酮结构是导致姜黄素的稳定性差、代谢快和生物利用度低的主要原因之一。去掉13-二酮的单羰基姜黄素类似物拥有更好的稳定性和生物利用度。我们曾报道设计并发现了一系列具有抗炎活性的含5一碳连接的单羰基姜黄素类似物(MAC

7、s)。因此本文在本课题组前期工作基础上，设计合成了33个新型含烯丙基或异戊烯基单羰基姜黄素类似物。并评价了它们对LPS一诱导的RAW264．7原代巨噬细胞中细胞炎症因子IL一6和TNF．0【的表达的抑制效果，其中大部分化合物表现出很好的抑制效果，尤其是对IL．6。其中类似物8c，14q，14r和14u抗炎效果最好，并具有较好的剂量依赖性。初步分析其构效关系并通过计算机辅助定量构效关系方法进一步确证其构效关系。另外，吲哚及其同系物和衍生物广泛存在于自然界，某些生理活性很强的天然物质，如生物碱、植物生长素

8、等，都是吲哚的衍生物，另外已上市的非甾体抗炎药物吲哚美辛也是以吲哚为母核。长期研究发现，吲哚类化合物生物活性非常广泛，包括抗炎，抗惊厥，抗心血管疾病和抗菌等。而近年来，关于吲哚类化合物抗炎的报导日益增多。因此本论文还设计合成了37个吲哚类化合物，通过IHNMR和ESI-MS手段确证他们的结构，并进行抗炎活性筛选，结果表明，所合成的大多数化合物表现出良好的抗炎活性，其中类似物4e，4h，4i，7具有优良的抗炎效果，且初步分析其构效关系并通过计算机辅助定量构