rnai在癌症治疗中的应用

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1、维普资讯http://www.cqvip.com药学学报ActaPharmaceuticaSinica2005，40(3)：193—198RNAi在癌症治疗中的应用谭余良，殷勤伟(中国科学院1．生物物理研究所系统生物学研究中心，北京100101；2．研究生院，北京100039)关键词：RNA干扰；双链RNA；基因沉默；癌症；siRNA中图分类号：R963文献标识码：A文章编号：0513—4870(2005)03—0193—06ApplicationofRNAitocancertherapyTANYu—liang一．YINJa

2、mesQ(．InstituteofBiophysics．ChitwseAcadem3ofSciences，Beijing100101，China；2．GraduateSchoolofChineseAcademyofSciences，Beijing100039，China)Keywords：RNAi；dsRNA；genesilencing；cancer；siRNA1998年，Fire等¨发现当外源双链RNA因的功能。有理由相信RNAi将在人类攻克癌症的(dsRNA)分子被注入线虫体内后能导致其同源基因过程中将起重要作用。沉默，

3、他们把这种现象称为RNA干扰(RNA1RNAi的机制interference，RNAi)。RNAi是生物界普遍存在的一从1998年，Fire等发现RNAi现象后，人们便开种调控基因表达的有效方式和鉴定基因功能的重要始对RNAi的机制进行研究。通过对线虫的研究，手段，与植物体内的转录后基因沉默一及真菌体内发现RNAi包括两个重要步骤(图1)，第一步即基因抑制。有密切联系。RNAi由长约21—23个核siRNA的合成。生化研究表明，siRNA是一个由苷酸的双链RNA分子(siRNA，smallinterfering5磷酸末端和有

4、两个碱基冗余的3羟基末端构成的RNA)’介导，以序列特异的方式抑制同源基因的长约2l一23nt的双链RNA(dsRNA)分子。表达，其副作用也很小，这是siRNA在基因治疗方siRNA段由Dicer酶从dsRNA分子上切割而来，是面的重要优势。因此，RNAi可在疾病的预防和治疗一个耗能过程，需要ATP的参与‘。Dicer是中起重要的作用’。RNaseIII核酸酶家族的成员，RNaseIII家族在进化癌症是一种基因组的疾病，其特征为癌基因的中非常保守，广泛存在于线虫、果蝇、拟南芥、真菌及激活和抑癌基因的失活。除了这些基因突变外

5、，哺乳动物体内。Dicer含有一个特殊结构，包括一个肿瘤的发生还伴随着许多其他遗传物质基础未知的螺旋区和两个RnaseIII催化区。此外，Dicer还包表型的改变。了解这些分子机理有利于我们发现抗括一个与RDEl／QDE2／AGRONAuTE等蛋白相互作癌药物作用的靶点并开发防治癌症的新方案。用的区域——PIWI区m。Dicer能够产生两种功近年来，人们利用siRNA研究癌基因的功能，在癌能不同的小RNA：microRNA(miRNA)和siRNA。症治疗方面取得了重大进展。人们通过向癌细胞内miRNA能干扰mRNA的翻译，

6、而siRNA能与沉默复导人体外合成的siRNA分子或能稳定表达siRNA合物(RISC)结合¨，介导RISC对靶mRNA的切分子的质粒或病毒载体来研究特定癌基因或抑癌基割。切割通常发生在与siRNA同源部分的中点，离siRNA反义链5端lO个碱基处。RISC与靶收稿日期：20044)6-30．mRNA的结合需要高度的序列特异性，甚至是1—2通讯作者Tel／Fax：86—10—64888572，个碱基不能互补也会阻止RNAi途径的实现¨。E—mail：jqwyin@sum5．ibp．ac．cn维普资讯http://www.cq

7、vip.com药学学报AetaPharmaceutieaSinica2005，40(3)：193—198白，在细胞信号传递中起重要作用，由erbB基因编ATP码。erbB族癌基因主要包括erbB1和erbB2两大类。ADP+P~-J4I1,Dicer．]．．．．．．一erbB1基因的过度表达对肿瘤的发生有着重要意义。lIll}lll}Isil~NA人们已经能够合成erbB1．siRNA，将其转入A431细L胞中，发现90％的内源性erbB1能被抑制，从而导致细胞凋亡的增加和肿瘤增殖的减弱¨。l■RT信号转导通路中蛋白质分子的

8、突变也是癌症发J生的主要因素之一。约30％的癌症是由信号通路AT中的I'as基因突变造成的。突变的i'as基因与正常D■．r■II的I'as基因碱基序列不同，因此正好可以利用RNAi。■的高特异性对突变的I'as基因实施专门的针对性抑'●I—，’●制科研人员把川启动子嵌入到MSCV病毒载体