g蛋白偶联雌激素受体介导子宫内膜癌细胞雌激素的非转录效应的研究

《g蛋白偶联雌激素受体介导子宫内膜癌细胞雌激素的非转录效应的研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、AthesissubmittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofDoctorTheStudyofGProtein-·coupledEstrogenReceptorMediatesNon--transcriptionalEffectinEndometrialCancerCellsBy：XinGeSupervisor：Prof．YuhuanQiaoObstetricsandGynecologyTheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversityMarch，2013

2、学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。学位论文作者：躲气日期：》侈年歹月够日学位论文使用授权声明本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州大学可以

3、将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时，第～署名单位仍然为郑州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。学位论文作者：日期：》侈年歹月撕本课题由国家自然科学基金项目(81072124)基金资助，在此深表感谢!摘要G蛋白偶联雌激素受体介导子宫内膜癌细胞雌激素的非转录效应的研究研究背景与目的博士研究生：葛新导师：乔玉环郑州大学第一附属医院妇产科郑州大学，郑州450052子宫内膜癌是子宫内一种上皮性恶性肿瘤，为女性

4、生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁女性的健康和生命，且其发病率在世界范围内呈上升趋势。无孕激素拮抗的高雌激素长期作用可增加患子宫内膜癌的风险，但雌激素导致子宫内膜癌的明确机制还不十分清楚。传统理论认为，雌激素通过与雌激素受体(estrogenreceptors，ERs)结合后，ERs在细胞核内与目标基因的雌激素反应元件(estrogen．responsiveelement，ERE)结合，通过基因转录和蛋白合成等过程发挥功能，又称“转录效应’’或“核效应”或“基因组效应”。但是，利用该作用模式进行临床治疗并没有使激素依赖性肿瘤如子宫内膜

5、癌、卵巢癌、乳腺癌等得到有效控制，也不能说明为什么临床上部分ER阳性子宫内膜癌患者对抗雌激素治疗无效，而部分ER阴性患者对抗雌激素治疗有效。通常认为雌激素主要通过核效应发挥作用，但是，研究发现其还能通过快速的反应参与信号转导途径。由于该过程不涉及基因的转录和蛋白合成，被称为“菲转录效应”或“非核效应”或“非基因组效应”。有研究表明：雌激素可以迅速激活子宫内膜癌Ishikawa和HEC．1A细胞的磷脂酰肌醇3激酶／蛋白激酶B(phosphatidylinositol3-kinase．AKT，P13K／AKT)信号通路，在ER阳性的Ishik

6、awa细胞中，P13K／AKT激活是ERs依赖性的，而在ER低表达的HEC．1A细胞中，是ERs非依赖性的。雌激素的非核效应还可以表现在对Ras／Erk摘要(extracellular．regulatedkinase)等其他信号通路的活化。雌激素的非转录效应为子宫内膜癌的有效防治，特别是激素治疗指出了新方向。但是，什么物质介导了雌激素活化P13K／AKT信号通路还不清楚。G蛋白偶联雌激素受体(Gproteincoupledestrogenreceptor，GPER)是一种膜结合的雌激素结合蛋白，又称G蛋白偶联受体30(Gproteinco

7、upledreceptor30，GPR30)，广泛分布在乳腺、卵巢、胎盘、前列腺和子宫等对雌激素有反应的组织中。GPER作为G蛋白偶联受体，与核雌激素受体(nER)无相关性，与雌激素有较高的亲和力。已经发现，GPER在乳腺癌组织中表达，是乳腺癌进展的指标之一。GPER在乳腺癌细胞中TGF．p(transforminggrowthfactor-p，转化生长因子p)参与的丝裂酶原活化的蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinase，MAPK)信号通路中发挥作用。在雌激素核受体表达缺失、GPER阳性表达的SⅪ3R3乳腺癌细

8、胞中发现，雌激素通过GPER能够活化P13K／AKT通路，促进肿瘤的增殖与发展。但，GPER抑制ERC【阳性的乳腺癌MCF．7细胞的增殖。甲状腺癌和卵巢癌细胞中常见GPER高表达。有研究表明，