wntless调控毛囊发育,毛发循环和表皮代谢及foxp1调节棕色脂肪形成与功能的机理研究

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1、申请上海交通大学博士学位论文Wntless调控毛囊发育,毛发循环和表皮代谢及Foxp1调节棕色脂肪形成与功能的机理研究专业：发育生物学博士生：黄思霞导师：郭熙志李卫东教授上海交通大学2015年5月万方数据Ph.D.DissertationSubmittedtoShanghaiJiaoTongUniversityTHESTUDYOFTHEROLESOFWNTLESSINHAIRFOLLICLEDEVELOPMENT，HAIRCYCLINGANDEPIDERMALHOMEOSTASISANDTHEFUNCTIONOFFOXP1INBROWNADIPOSETISSUEFORMAT

2、IONANDFUNCTIONAuthor:SixiaHuangAdvisor:Prof.XizhiGuoandProf.WeidongLiSpecialty:DevelopmentalBiologyShanghaiJiaoTongUniversityMay,2015万方数据上海交通大学学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权上海交通大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。保

3、密□，在_____年解密后适用本授权书。本学位论文属于不保密□。（请在以上方框内打“√”）学位论文作者签名：指导教师签名：日期：年月日日期：年月日万方数据上海交通大学学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：日期：年月日万方数据万方数据万方数据上海交通大学博士学位论文Wntless调控毛囊发育,毛发循环和表皮

4、代谢及Foxp1调节棕色脂肪形成与功能的机理研究摘要Wnt信号通路在小鼠皮肤及其附属器官的发育和代谢过程中扮演着重要的角色。Wntless（Wls）是近年来发现的一个Wnt配体转运蛋白，协助Wnt蛋白的分泌，是Wnt信号通路的重要成员。Wls在哺乳动物发育及人类疾病形成进程中的作用受到了广泛的关注，但对其功能的研究仍然不尽完善。本文利用表皮特异表达的K14-cre，敲除了小鼠的Wls基因，并以此为模型，系统地研究了Wls在毛囊发育与毛发循环，以及出生后表c/c皮代谢中的功能。研究发现，K14-cre;Wls小鼠毛囊发育起始（intiation）受损，表现为毛囊基板减少。相应

5、地，毛囊数量也随之减少。随后的毛发循环也因为Wls的敲除而受到严重影响，导致毛囊提前退化并无法再度进入生长期。与此同时，敲除小鼠的表皮发育并未受到显著影响，但出生后的表皮代谢出现异常。在分子水平上，Wls敲除导致了-连环蛋白（-catenin）依赖型的经典Wnt信号通路活性受损。通过比较c/cc/cK14-cre;Wls小鼠和K14-cre;-catenin小鼠的表型，我们发现二者呈现出高度相似性。这些数据表明Wls通过介导Wnt/-catenin信号通路来实现对毛囊发育与毛发循环调控。第I页万方数据上海交通大学博士学位论文与此同时，本文分析了转录因子Foxp1在棕

6、色脂肪组织形成与代谢中的作用。Fox蛋白超家族的成员众多，它们参与调节着多种器官和组织的发育与代谢。Foxp1是Fox蛋白家族的成员之一，已知其在调节神经系统发育，毛发循环，免疫调节等方面发挥重要作用。已有研究表明Fox蛋白家族的某些成员参与调节脂肪组织的形成与功能，但是Foxp1在脂肪组织中的作用尚不明确。我们通过细胞生物学实验以及Foxp1条件型敲除小鼠模型的表型分析发现，Foxp1是抑制棕色脂肪组织形成和功能的重要因子。用脂肪细胞特异表达的AP2-cre将Foxp1敲除以后，突变体小鼠棕色脂肪组织扩大，机体耗氧量增加，而机体用于储存能量的白色脂肪组织相应减少。在分子机

7、制方面，Foxp1可以直接结合到棕色脂肪相关基因的启动子区域。同时Foxp1也可以与转录因子PRDM16结合，并拮抗其功能，起到抑制棕色脂肪组织的形成与功能的作用。关键词：Wnt信号，Wntless，毛囊，表皮代谢，Foxp1，棕色脂肪，基因敲除第II页万方数据上海交通大学博士学位论文THESTUDYOFTHEROLESOFWNTLESSINHAIRFOLLICLEDEVELOPMENT，HAIRCYCLINGANDEPIDERMALHOMEOSTASISANDTHEFUNCTIONOFFOXP1INBROWNAD