吉西他滨体内抗小鼠t细胞淋巴瘤生长作用及相关药敏机制研究

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1、AthesissubmittedtoZhengzh叫UniversityforthedegreeofMasterAnti-tumorEffectoftheg哪citabineonmouseTI拶mphomaMaHgnanciesandits胡ateddrllgmechanismByHu№eiSupeⅣisor：Pr0￡Zh孤gMingzhineDepanmentof0ncology皿eFirstA￡f!iljatedHospitalMay2013原创性声明本人郑重声明：本人所呈交的硕士学位论文，是在樊青霞导师的指导下，独立进行实验研究所取得的成果。除去文中已经

2、注明的所引用的内容外，本论文不包含其他集体或个人已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。硕士学位论文作者：日期：年月日学位论文使用授权声明本人在樊青霞导师指导下完成的论文及相关的作品，知识产权归属郑州大学所有。根据郑州大学有关使用、保留学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州大学可以将本硕士学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用缩印、影印或者其他复制手段汇编和保存本学位论文。本人离校后发表、使用该学位论文

3、或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时，第一署名单位仍然为郑州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。硕士学位论文作者：日期：年月日摘要吉西他滨体内抗小鼠T细胞淋巴癌生长作用及相关药敏机制研究研究生：胡彦伟导师：张明智郑州大学第一附属医院肿瘤科河南郑州450052背景T细胞淋巴瘤(TcL)是一种来源于T淋巴细胞的恶性克隆增殖性疾病，异质性强，临床表现、诊断、治疗因类型而异。TcL占所有非霍奇金淋巴瘤(NHL)的5％～15％，地域性差别较大。目前对于TCL尚无统一的最佳治疗方法。一直参照弥漫大B细胞淋巴瘤进行治疗，但疗效较差。尽快现在治疗策略的不断改善，诱导化疗的

4、广泛应用仍没有明显改变总的生存率，TCL患者的预后仍然较差，因此需要寻求新的药物用于治疗。吉西他滨是嘧啶类抗代谢药物，属于细胞周期特异性药物，主要作用于DNA合成期，在一定条件下也可以阻止细胞从合成前期向合成期进展。吉西他滨进入肿瘤细胞内被转化为具有活性的吉西他滨磷酸盐，影响DNA合成和修复，从而抑制肿瘤细胞分裂，诱导肿瘤细胞凋亡。目前吉西他滨在淋巴瘤的治疗中的应用逐渐增多，且相关的临床实验也在增加，尤其是在T细胞淋巴瘤的治疗中，但是由于不同个体问肿瘤细胞的生物学特性差异较大，对化疗药物的敏感性差异亦大，使其治疗疗效差异较大。随着药物基因组学、药物遗传学的发展

5、，基因指导下个体化治疗成为提高化疗疗效的有效途径之一，但是有关吉西他滨在淋巴瘤治疗中相关药敏基因的研究报道较少。本实验通过建立小鼠T细胞模型，给予吉西他滨化疗治疗，观察其生存期并计算抑瘤率，了解其抗T细胞淋巴瘤生长抑制作用，并应用R1’-PCR检测吉西他滨相关药敏基因的表达，为吉西他滨摘要应用于临床个体化治疗，进一步提高T细胞淋巴瘤的治疗效果提供基础实验依据。目的本研究通过构建小鼠T细胞淋巴瘤模型，应用吉西他滨、阿霉素、长春新碱治疗小鼠T细胞淋巴瘤，观察吉西他滨抗体内小鼠T细胞淋巴瘤细胞的生长抑制作用，并检测吉西他滨抗小鼠T细胞淋巴瘤的相关药敏基因的表达，探讨

6、其相关机制，为吉西他滨应用于T细胞淋巴瘤提供实验依据及理论依据。方法1选用C57BI／6小鼠建立小鼠T细胞淋巴瘤模型，并将60只小鼠随机分6组为：吉西他滨高剂量组240m鲋屯；吉西他滨中剂量组120m班g；吉西他滨低剂量组60m∥Kg：阳性对照组ADM组5m∥Kg；阳性对照组VCR组0．315mg／l(g：阴性对照组：注射无菌生理盐水O．2ml／只。均于小鼠接种后d8，d15，d22天腹腔注射给药。观察荷瘤鼠肿瘤生长情况、体积和重量。并观察小鼠的生存期。留取肿瘤组织标本，制备髓染色瘤体组织切片，光镜下观察各实验组不瘤体组织病理形态学变化。2用荧光定量PCR检测

7、肿瘤组织标本中RRMl、RRM2、DCK、caspase．3、Mcl一1、MDR-1、MRP．1等相关药敏基因表达情况。结果1．吉西他滨高、中、低剂量组均有明显的抗瘤作用，其抑瘤率分别为71．17％、51．21％、39．62％，平均瘤重为1．43、2．42、2．9959，明显小于阴性对照组及阳性对照组，差异具有统计学意义(P<0．05)。2．吉西他滨高、中、低剂量组的平均生存时间(24．917±0．156)天、(24．833+o．123天)、(24．267+o．088)天，明显长于阴性对照组及阳性对照组荷瘤鼠的平均生存时间，差异具有统计学意义俨

8、．胍染色组织病理学观察可见吉西他滨处理