自噬对卵巢癌细胞耐药及失巢凋亡抵抗的调控作用

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1、上海交通大学医学院耐药＆失巢凋亡抵抗＆自噬博士学位论文自噬对卵巢癌细胞耐药及失巢凋亡抵抗的调控作用Theregulationmechanismofautophagyinvovledinthednresistanceandanoikisresistanceino1riancancerceHs作者姓名：殷霞指导教师：狄文教授专业：妇产科学学号：0107219154论文提交日期：2013年4月上海交通大学医学院耐药＆失巢凋亡抵抗＆自噬博士学位论文自噬对卵巢癌细胞耐药及失巢凋亡抵抗的调控作用作者姓名指导教师专业研究方向申请学位学号培养单位关键词基金资助

2、项目殷霞狄文教授妇产科学卵巢癌化疗耐药机制的研究博士学位0107219154上海交通大学医学院附属仁济医院自噬，耐药，失巢凋亡，凋亡，蛋白磷酸化酶2A，卵巢癌国家自然科学基金项目(No．81072137)上海交通大学医学院耐药＆失巢凋亡抵抗＆自噬博士学位论文TheregulationmechanismofautophagyinvovledinthedrugresistanceandanoikisresistanceinovariancancercellsAuthor：XiaY7inAdvisor：Prof．WenDiMajor：Obstetri

3、csandGynecologySpecialty：DrugresistanceinchemicaltherapyofovariancancerStudentID：0107219154Funding：ThisworkwassupportedbyNationalnaturalsciencefoundationofChina(No．81072137)Keywords：autophagy，drugresistance，anoikis，apoptosis，PP2A，ovariancancel"SchoolofMedicine，ShanghmJiaoTon

4、gUniversity，Shanghai，People’SRepubficofChinaApril，2013上海交通大学医学院耐药＆失巢凋亡抵抗＆自噬博士学位论文上海交通大学学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：日期：年月日上海交通大学医学院耐药＆失巢凋亡抵搬自噬博士学位论文

5、上海交通大学学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权上海交通大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。保密口，在一年解密后适用本授权书。本学位论文属于不保密口。(请在以上方框内打“√”)学位论文作者签名：日期：年月日指导教师签名：Et期：年月上海交通大学医学院耐药＆失巢凋亡抵抗＆自噬博士学位论文自噬对卵巢癌细胞耐药及失巢凋亡抵抗的调控作用摘要研究

6、目的与方法：1．采用免疫组化及蛋白印迹法分析自噬效应分子在组织及细胞株中的表达情况，明确自噬与卵巢癌发生、耐药及转移的相关性；2．采用凋亡和自噬相关分子生物学技术，探索具有双刃剑效应的自噬在卵巢癌细胞耐药及转移中发挥的具体调控作用，为卵巢癌细胞的耐药转移机制提供研究新视角；3．构建失巢凋亡的模型研究细胞间(ECM)信号通路在调控细胞自噬，进而导致卵巢癌细胞失巢凋亡抵抗中的作用，为开发卵巢靶向治疗的新方法提供理论依据。研究结果1．卵巢癌化疗敏感临床标本与耐药标本相比，PP2Ac的表达明显增高，而LC3的表达明显降低，两者之间存在相关性。2．在卵巢

7、癌耐药细胞中，自噬的表达水平明显增高，而且有明显的CDDP浓度依赖性，而且3-MA或者siRNA抑制自噬表达可以增加细胞对CDDP药物的敏感性。3．PP2Ae在卵巢耐药细胞中的表达降低。PP2Ac对LC3的表达有明显的负调控作用。通过PP2Ac质粒过表达或者小剂量FTY720增加PP2A活性，CDDP诱导耐药细胞自噬明显降低，增加了细胞对药物的敏感性。而干扰PP2Ac可以增强耐药细胞自噬表达，增强其对CDDP药物的耐受性。上海交通大学医学院耐药＆失巢凋亡抵抗＆自噬博士学位论文4．卵巢癌敏感和耐药细胞株裸鼠原位成瘤模型显示：铂类耐药细胞成瘤其自噬

8、表达明显高于敏感细胞成瘤。5．卵巢癌上皮细胞模拟失巢凋亡的悬浮培养、Matrigel铺胶培养、常规培养中，失巢凋亡培养细胞自噬表达明显增强，其次为铺胶