gvhd致肺纤维化作用的机理研究

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1、分类号密级ＵＤＣ编号博壬学位论文ＧＶＨＤ致肺纤维化作用的机理硏究Ｔｈｅｍｅｃｈａｎ－ｎｄｕｃｅｄｕｍｏｎａｒｏｓｓｉｓｍｓｏｆＧＶＨＤｉｐｌｙｆｉｂｒｉ吴梅青导师姓名刘启发教巧专业名称内科学）（血液病培养类型学术型论文提交日期２０１５年５月２８日南方医科大学２０１２级博壬学位论文ＧＶＨＤ致肺纤维化作用的机理研究Ｔｈｅｃｈａｎｓｍｓ－ｍｅｉｏｆＧＶＨＤｉｎｄｕｃｅｄｕｌｍｏｎａｒｆｉｂｒｏｓｉｓｐｙ课题

2、来源：国家自然科学基金面上项目（８１２７０６４７、８１４７０３４９）国家自然科学基金重点（联合）项目（Ｕ１４０１２２１）广州市健康医疗械同创新重大专项口０１４０００００００３－４）学位申请人吴梅青导师姓名刘启发教授专业名称内科学（血液病）培养类型学术型培养层次博壬研究生所在学院第一临床医学院答辩委员会主席李扬秋教授答辩委员会委员周淑芸教授Ｄｅ化Ｚｅｎ教授ｇ项鹏教授刘晚力教授２０１５年５月２８日广州博去学位论文ＧＶＨＤ致肺纤

3、维化作用的机理研究博壬研宛生：吴梅青指导教师：刘启发教授摘要研究背景和目的ｏｅｎｅｃｅｍａｏｅｃｓｅｍ异基因造血干细胞移植（Ａｌｌｇｉｈｔｏｐｉｔｉｔｃｅｌｌｔｒａｎｓｌａｎｔａｔｉｏｎｐ，ａ－ｌｌｏＨＳＣｒ）现广泛用于治疗多种恶性和非恶性疾病，对某些血液系统疾病甚至一是唯的根治性治疗方法ｏ－。然而，移植后并发癌目前仍然是制约ａｌｌＨＳＣＴ疗一－效的最主要因素之。移植后弥漫性肺损伤发生率为２５６０％，且约半数患者因此而死亡。移植后弥漫性肺损伤根据其病因可分为感染

4、性和非感染性肺损伤，根据疾病出现的时间可分为移植早期（１００天内）和移植晚期（１００天后）肺损伤。非感染性肺损伤主要包括：特发性肺炎综合症（ＩｄｉｏｐａｔｈｉｃｐｎｅｕｍｏｎｉａｓｙｎｄｒｏｍｅＩＰＳ）、闭塞性细支气管炎（ＢｒｏｎｃｈｉｏｌｉｔｉｓｏｂｌｉｔｅｒａｎｓＢＯ）和闭塞性细，，支气管炎伴化化性肺炎（Ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｉｔｉｓｏｂｌｉｔｅｒａｎｓｏｒｇａｎｉｚｉｎｇｐｎｅｕｍｏｎｉａ＾ＢＯＯＰ）等。近年来移植后弥漫性非感染性肺损伤逐渐被学者们重视，但其病因及发病

5、机理尚未十分清楚。目前被广泛接受的观点认为移植物抗宿主病一ａ－ｖｅｒｓｕ－ｓｔｓｅａｓｅ（Ｇｒｆｔｓｈｏ出ＧＶＨＤ）是导致非感染性肺损伤发生的原因之：在，急性ＧＶＨＤ（ａＧＶＨＤ）致肺损伤中通常表现为ＩＰＳ，而慢性ＧＶＨＤ（ｃＧＶＨＤ）致肺损伤通常表现为ＢＯ或ＢＯＯＰ。尽管非感染性肺损伤被认为与ＧＶＨＤ有关，但临床上采用免疫抑制剂治疗疗效并不令人千分满意，尤其是晚期肺损伤患者。有关ＧＶＨＤ肺损伤的机理研究目前主要聚焦在炎症因子和炎症细胞上，而针对Ｉ摘要于其下游

6、的肺组织实质细胞损伤的病理生理改变机制研巧甚少。临床研巧发现早期出现过肺损伤的移植患者更容易迁延为晚期肺损伤。不管是移植后早期肺损伤还是晚期肺损伤，其共同的病理学特点是存在肺姐织纤维化。－可引起肺纤维化在非址０ＨＳＣＴ患者中，包括已知的原因如感，多种原因染、吸烟、放射线、药物、环境因素、胶原血管病等，也有部分病例无明确病因统称为特发性肺纤维化。肺纤维化发生与发展的病理生理过程十分复杂，目前对其发病机理尚不十分清楚。现广泛接受的观点是：各种致病因子造成肺泡上皮细胞反复损伤，导致肺

7、上皮细胞异常活化，进而激活肺泡内的级联反应，刺激成纤维细胞和成化纤维细胞增殖和活化并分泌大量细胞外基质（Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘ，ＥＣＭ），形成促纤维化的环境。肺纤维化包括肺泡炎，肺损伤和损伤后纤维化修复Ｈ个病理阶段，最终病理学改变表现为肺泡壁大量胶原纤维沉积，，纤维细胞增生导致肺泡壁增厚。临床观察发现肺泡上皮细胞破坏与基底膜的损伤是肺间质性纤维化病变早期的重要特点，基质金属蛋白酶与—一细胞因子、生长因子之间Ｗ个十分复杂的网络联系参与了送病变过程及纤维化的发生发

8、展。肺纤维化发生过程中，首先发生肺泡的损伤，继而导致肺泡巨跑细胞分泌细胞因子、炎症因子等多种活性成分，刺激成纤维细胞转型增殖，和细胞外基质大量沉积，触发肺纤维化。在这些参与肺纤维化的细胞因子中ＴＧＦ－转化生长因子Ｐ（ＴｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒＰ）是目前公认的致纤维化，Ｐ－ＴＧＦ可通过－Ｅｉｔ作用最强的细胞因子。Ｐ（１）启动上皮间质转化（ｐｈｅｌｉａｌ化ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ